21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者 季媛媛 上海報(bào)道隨著中外藥企持續(xù)發(fā)力研發(fā)，目前全球細(xì)胞治療賽道加速迎來(lái)收獲期。

近日，復(fù)星凱特宣布CAR-T產(chǎn)品阿基侖賽注射液（商品名：奕凱達(dá)?）用于治療一線免疫化療無(wú)效或在一線免疫化療后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的成人大B細(xì)胞淋巴瘤（r/r LBCL）的上市注冊(cè)申請(qǐng)于近日獲國(guó)家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)。這也標(biāo)志著奕凱達(dá)?二線適應(yīng)癥正式上市。隨后，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)了馴鹿生物申報(bào)的靶向BCMA CAR-T產(chǎn)品伊基奧侖賽注射液（商品名：?？商K?）上市，用于治療既往經(jīng)過(guò)至少3線治療后進(jìn)展（至少使用過(guò)一種蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑）的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）成人患者。這是首款在國(guó)內(nèi)獲批的BCMA靶向CAR-T療法，也是國(guó)內(nèi)首款自主研發(fā)獲批上市的CAR-T產(chǎn)品。

【資料圖】

除了在腫瘤領(lǐng)域接連迎來(lái)獲批上市，細(xì)胞治療也在糖尿病領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破。美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）日前宣布批準(zhǔn)了CellTrans公司開(kāi)發(fā)的同種異體胰島細(xì)胞療法Lantidra上市，用于治療I型糖尿病。根據(jù)公開(kāi)資料，Lantidra是一種單次輸注藥物，將供體胰腺細(xì)胞輸送到肝臟主靜脈。接受這種治療的患者必須服用免疫抑制藥物，以防止他們的免疫系統(tǒng)損害分泌胰島素的供體細(xì)胞。目前，Lantidra被批準(zhǔn)用于那些盡管進(jìn)行了嚴(yán)格的糖尿病管理但仍反復(fù)出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖的1型糖尿病患者。

在該消息公布后不久，禮來(lái)與其糖尿病細(xì)胞治療合作伙伴Sigilon Therapeutics共同宣布，禮來(lái)將以逾3億美元的價(jià)格收購(gòu)后者。而Sigilon這家公司就是致力于為各種急性和慢性疾病患者開(kāi)發(fā)功能性治愈療法。

從跨國(guó)糖尿病巨頭禮來(lái)的布局來(lái)看，細(xì)胞療法在糖尿病市場(chǎng)前景可觀。華中科技大學(xué)血液病學(xué)研究所副所長(zhǎng)梅恒在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示，細(xì)胞療法在代謝性疾病具有較大的市場(chǎng)潛力。

“糖尿病都是胰島細(xì)胞出了問(wèn)題，胰島細(xì)胞不管是哪種類型里面也涉及到免疫功能的異常，如果把免疫功能細(xì)胞打掉，讓它胰島功能重建，代謝性疾病也是有效治療。如果說(shuō)在上個(gè)世紀(jì)抗體藥物改變了治療方式，那么這個(gè)年代，精準(zhǔn)的過(guò)繼性細(xì)胞免疫療法可能會(huì)帶來(lái)治療上新的突破?！泵泛阏f(shuō)。

糖尿病迎來(lái)細(xì)胞療法

糖尿病是導(dǎo)致全球死亡和殘疾的第八大原因，影響著各國(guó)、各年齡組和不同性別人群，該病患者數(shù)量在全球呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)的現(xiàn)狀正為全世界公共衛(wèi)生和醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來(lái)迫切挑戰(zhàn)。

英國(guó)《柳葉刀》周刊和《柳葉刀·糖尿病和內(nèi)分泌學(xué)雜志》最近發(fā)表的針對(duì)全球和美國(guó)糖尿病問(wèn)題的系列文章指出，到2050年，全球糖尿病患者預(yù)計(jì)突破13.1億，這將在未來(lái)數(shù)十年產(chǎn)生持久影響，全球包括種族和地理區(qū)域等方面的結(jié)構(gòu)性不平等正迅速加劇這一危機(jī)。作為全球重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，糖尿病給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。另?yè)?jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)的數(shù)據(jù)顯示，2021年糖尿病導(dǎo)致的全球衛(wèi)生支出約為9660億美元；預(yù)計(jì)到2045年，這一數(shù)字將超過(guò)10540億美元。

I型糖尿病是一種慢性疾病，通常在兒童和年輕人中發(fā)生，是由于自身免疫系統(tǒng)攻擊胰島素產(chǎn)生細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素的缺乏而引起。目前，一些I型糖尿病患者使用胰島素防止出現(xiàn)高血糖時(shí)，往往會(huì)糾正到過(guò)低的血糖水平，從而導(dǎo)致患上低血糖癥。還有一些人可能會(huì)出現(xiàn)無(wú)意識(shí)的低血糖癥，即無(wú)法注意到血糖下降，因此無(wú)法采取干預(yù)措施以阻止血糖進(jìn)一步下降。

根據(jù)FDA生物制品評(píng)估和研究中心的Peter Marks在一份新聞稿中所說(shuō)，患者嚴(yán)重低血糖非常危險(xiǎn)，可能會(huì)導(dǎo)致意識(shí)喪失或癲癇發(fā)作從而造成傷害?；诖耍現(xiàn)DA批準(zhǔn)的首個(gè)治療I型糖尿病的細(xì)胞療法，有望為I型糖尿病患者和復(fù)發(fā)性嚴(yán)重低血糖患者提供更多治療選擇，以幫助患者達(dá)到理想控糖水平。

公開(kāi)信息顯示，Lantidra細(xì)胞療法是供體提供胰腺組織，然后將胰島細(xì)胞分離純化，目前臨床上90%的胰島移植手術(shù)方式是經(jīng)皮肝門(mén)靜脈穿刺，將胰島細(xì)胞注入其內(nèi)，肝臟是這些移植物的新家，存活的胰島細(xì)胞可以自主調(diào)節(jié)血糖水平。術(shù)后要進(jìn)行免疫抑制治療。

而FDA獲批Lantidra細(xì)胞療法上市主要基于兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)。在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中，30名參與者接受了1至3次藥物注射。其中大約70%的人在1年或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)不再需要注射胰島素、30%的人在5年以上的時(shí)間內(nèi)不再需要注射胰島素。

在Lantidra獲批上市之際，不少企業(yè)也在加速布局。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站ClinicalTrials顯示，截至目前，全球范圍內(nèi)正在開(kāi)展的糖尿病細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)數(shù)量多達(dá)351個(gè)。

其中，禮來(lái)的合作伙伴Sigilon Therapeutics就是強(qiáng)勁的布局者之一。早在2018年，禮來(lái)方面就向Sigilon提供了6300萬(wàn)美元的前期投資和股權(quán)投資，將其研究性療法開(kāi)發(fā)成I型糖尿病的功能性治療，而SIG-002就是禮來(lái)和Sigilon合作的主要資產(chǎn)，預(yù)計(jì)將在今年完成IND前的驗(yàn)證研究，并在2024年提交IND。

而根據(jù)此次公開(kāi)的收購(gòu)條款，禮來(lái)將以每股14.92美元的價(jià)格收購(gòu)流通股票，外加每股111.64美元收購(gòu)不可交易的有價(jià)值權(quán)利，交易總額超過(guò)3億美元。消息公布后，Sigilon的股價(jià)在盤(pán)前飆升了470%。該交易預(yù)計(jì)將在今年第三季度完成。

有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道表示，考慮到2021年我國(guó)糖尿病藥物市場(chǎng)已達(dá)到約670億元的規(guī)模，跨國(guó)藥企掘金I型糖尿病市場(chǎng)的前瞻性值得肯定。面對(duì)糖尿病領(lǐng)域巨大且未被滿足的治療需求，糖尿病患者需要“更好的藥物”。但由于細(xì)胞治療藥物價(jià)格較為高昂，一邊是高昂的定價(jià)體系，另一邊則是龐大的市場(chǎng)需求，身為高價(jià)藥如何落地商業(yè)化，進(jìn)一步搶占市場(chǎng)份額，也將成為企業(yè)后續(xù)需要關(guān)注的重點(diǎn)。

創(chuàng)新療法落地商業(yè)化難度大

在糖尿病布局上，禮來(lái)除了在加碼細(xì)胞治療領(lǐng)域，還手握Trulicity（度拉糖肽）、Mounjaro（替爾泊肽）、Humulin（重組人胰島素）、Humalog（賴脯胰島素）、Jardiance（恩格列凈）等產(chǎn)品。根據(jù)禮來(lái)公布的2022年財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)顯示，公司全年總營(yíng)收285.41億美元，同比增長(zhǎng)1%。糖尿病業(yè)務(wù)產(chǎn)品組合貢獻(xiàn)138.29億美元營(yíng)收，占禮來(lái)總收入的48.5%。

但需要注意的是，禮來(lái)GLP-1受體激動(dòng)劑度拉糖肽增速較2021年有所下滑，遜色于其競(jìng)品的諾和諾德GLP-1業(yè)務(wù)全年收入833.71億丹麥克朗（約合122.44億美元），同比增長(zhǎng)56%。如此也有業(yè)內(nèi)人士分析認(rèn)為，預(yù)計(jì)到2030年，I型糖尿病市場(chǎng)規(guī)模將超過(guò)70億美元，禮來(lái)自然不會(huì)缺席，而布局細(xì)胞治療也將成為禮來(lái)糖尿病新的市場(chǎng)增長(zhǎng)點(diǎn)。

不過(guò)，細(xì)胞治療市場(chǎng)并非想象中那么容易。談及細(xì)胞治療市場(chǎng)前景，有藥企高管在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示，在臨床治療領(lǐng)域，細(xì)胞治療肯定是會(huì)成為越來(lái)越主流的治療方式，但當(dāng)前行業(yè)發(fā)展還處于比較前期的階段。細(xì)胞治療是一個(gè)技術(shù)復(fù)雜，生產(chǎn)成本高，相對(duì)個(gè)性化的治療手段，對(duì)于患者的可及性和未來(lái)整個(gè)市場(chǎng)的規(guī)模還存在一些不確定性。

弗若斯特沙利數(shù)據(jù)也指出，2015年以來(lái)，全球細(xì)胞治療行業(yè)開(kāi)始高速發(fā)展。從2016年到2020年，市場(chǎng)規(guī)模從5040萬(wàn)美元增長(zhǎng)到20.8億美元，預(yù)計(jì)到2025年，全球細(xì)胞治療市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到近305.4億美元。雖然國(guó)內(nèi)開(kāi)展臨床研究很多，但在中國(guó)上市并獲得商業(yè)化的產(chǎn)品較少，這也反映出研究與產(chǎn)出的不平衡。

另?yè)?jù)沙利文統(tǒng)計(jì)，截至2022年11月底，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)超過(guò)200個(gè)細(xì)胞基因治療新藥臨床試驗(yàn)許可（IND），但僅少數(shù)推進(jìn)至注冊(cè)臨床II期或關(guān)鍵性臨床研究階段。細(xì)胞治療藥物的適應(yīng)癥分布也集中癌癥領(lǐng)域，如何在競(jìng)爭(zhēng)中脫穎而出，快速推進(jìn)注冊(cè)臨床研究并實(shí)現(xiàn)未來(lái)商業(yè)化成功是眾多企業(yè)需要思考的重要問(wèn)題。

“從研發(fā)管線來(lái)看，醫(yī)藥行業(yè)約有13%的產(chǎn)品是屬于細(xì)胞治療，但是現(xiàn)有產(chǎn)品數(shù)量不足1%，該行業(yè)還處于快速增長(zhǎng)階段，這是繼小分子和大分子之后的一個(gè)跨時(shí)代大品類。例如，我們也需要注意，細(xì)胞治療產(chǎn)品想要做大，在新的適應(yīng)癥以及工藝創(chuàng)新上還需進(jìn)一步突破。”該藥企高管強(qiáng)調(diào)，細(xì)胞治療費(fèi)用依舊很高，提高患者的用藥可及性依舊是一大方向。接下來(lái)，如何拓寬市場(chǎng)應(yīng)用前景也需要進(jìn)一步關(guān)注，行業(yè)需要進(jìn)一步在腫瘤的基礎(chǔ)上探索更多疾病領(lǐng)域的發(fā)展可能。

此外，上海藥品審評(píng)核查中心副主任李香玉此前也指出，細(xì)胞治療產(chǎn)品已經(jīng)走過(guò)了業(yè)內(nèi)人士對(duì)其安全性、有效性質(zhì)疑的階段，在企業(yè)研發(fā)的細(xì)胞基因治療產(chǎn)品在安全性、有效性得以提升后，近幾年基因治療產(chǎn)品的獲批數(shù)量有所增加。而現(xiàn)有細(xì)胞治療市場(chǎng)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化上市的絕大部分細(xì)胞治療產(chǎn)品針對(duì)的靶點(diǎn)較為集中，如此也使得差異化的靶點(diǎn)產(chǎn)品備受關(guān)注。

“需要注意的是，針對(duì)細(xì)胞基因治療產(chǎn)品的監(jiān)管，國(guó)家層面的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范也日趨嚴(yán)格。例如，細(xì)胞治療產(chǎn)品的GMP和傳統(tǒng)的生物制品相比具有一定的特殊性，如一次性設(shè)備比較多，生產(chǎn)過(guò)程中要重點(diǎn)考慮剪切力，此外，細(xì)胞穩(wěn)定性、工藝穩(wěn)定性、供體的變異性都需要予以考慮?！崩钕阌駨?qiáng)調(diào)。

面對(duì)這些情況，企業(yè)如何應(yīng)對(duì)？上述分析師也指出，中國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)品之所以無(wú)法成為紅海市場(chǎng)還在于相對(duì)抗體藥物和化學(xué)靶向藥而言，研發(fā)壁壘較高。而是在申報(bào)注冊(cè)臨床-注冊(cè)臨床-獲批上市等各個(gè)環(huán)境都會(huì)面臨工藝壁壘，這也使得不少藥企因?yàn)楣に嚥贿^(guò)關(guān)最終在審評(píng)環(huán)節(jié)終止，如此也浪費(fèi)了不少精力和資源。此外，目前細(xì)胞治療整體的滲透率比預(yù)期較高，但是整體滲透率依舊很低，企業(yè)布局這一賽道仍需做好全方位的考量。

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