核心提要：

2023年3月，輝瑞以430億美元巨額資金收購ADC龍頭藥企Seagen而攪動(dòng)ADC江湖巨浪，這是ADC領(lǐng)域迄今全球最大的一筆交易。7月中旬，中國ADC領(lǐng)域當(dāng)紅“炸子雞”科倫博泰在港成功上市，市值超百億。根據(jù)預(yù)測，預(yù)計(jì)2030年全球ADC藥物市場規(guī)模將達(dá)到638億美元。如此巨大的市場，試問誰不心動(dòng)。

截至2022年底，全球已有15款A(yù)DC藥物獲批上市。2023年全球ADC領(lǐng)域發(fā)生24起交易事件，其中交易總額超10億美元的7個(gè)項(xiàng)目中，中國企業(yè)授權(quán)4個(gè)。2023年可以說是中國ADC出海元年。目前，中國ADC企業(yè)在全球市場競爭中已跑在了前列。那么，中國創(chuàng)新藥企是否能夠引領(lǐng)未來潮流？

抗體偶聯(lián)藥物（ADC，全稱Antibody Drug Conjugate）是一種新型的腫瘤治療方法，它是將細(xì)胞毒藥物連接到靶向腫瘤的單克隆抗體而構(gòu)成的復(fù)合體，主要包括單克隆抗體、連接子和毒性物質(zhì)三個(gè)組成部分：

① 單克隆抗體負(fù)責(zé)有選擇性地靶向在腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞；

② 連接子連接單克隆抗體和毒性物質(zhì)的連接符；

③ 毒性物質(zhì)是殺死靶細(xì)胞的細(xì)胞毒性化療有效載荷。

（圖源網(wǎng)絡(luò)）

ADC能夠選擇性地將強(qiáng)效化療細(xì)胞毒素直接傳遞到腫瘤細(xì)胞中，對(duì)癌細(xì)胞實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)打擊，從而被業(yè)界稱為腫瘤靶向治療領(lǐng)域的“魔力子彈”。這一高特異性，高效治療，同時(shí)又能降低毒副作用的藥物，通俗地說，在殺死癌細(xì)胞且只需極小劑量就能殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)并能保留健康細(xì)胞，達(dá)到藥物療效。

正是由于具備了小分子藥和抗體藥雙重優(yōu)勢(shì)讓ADC火爆全球。而這是獵藥人歷經(jīng)一個(gè)世紀(jì)的探索發(fā)現(xiàn)的結(jié)果，也是人類研發(fā)和發(fā)現(xiàn)新藥以來，合成制藥時(shí)代又一個(gè)里程碑式的跨越。

1、ADC賽道海內(nèi)外同此涼熱

（1）第一三共達(dá)成ADC技術(shù)迭代，輝瑞狠砸430億美金追趕

大型藥企向來對(duì)高利潤回報(bào)的追求和重磅藥物的癡迷，正在為人類與腫瘤的抗?fàn)幾龀鲐暙I(xiàn)。

2019年，包括由第一三共研發(fā)的DS-8201在內(nèi)的三款A(yù)DC藥物的相繼獲批，正式標(biāo)志著該研發(fā)領(lǐng)域邁入爆發(fā)期?？梢哉f，DS-8201的成功具有劃時(shí)代意義。

迄今為止，DS-8201被公認(rèn)是治療乳腺癌最重磅的突破性藥物。不僅在乳腺癌領(lǐng)域覆蓋了HER2陽性二三線治療及Her2低表達(dá)人群治療，更準(zhǔn)備進(jìn)一步拓展乳腺癌一線及肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等其他適應(yīng)癥。DS-8201在2022年全球銷售額12.6億美元，該藥上市僅3年，即使在疫情的影響下年銷售額突破10億美元。

從技術(shù)上來說，DS-8201是第三代ADC。相比之下，羅氏的 Kadcyla（赫賽萊）作為全球首款被批準(zhǔn)用于實(shí)體瘤的ADC（2013年獲FDA批準(zhǔn)），用于早期和轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌的二線治療，其屬于第二代ADC。但Kadcyla商業(yè)化地位不可撼動(dòng)，22年底銷售額達(dá)21.8億美元，不過正在被銷售額達(dá)14.76億美元的Seagen/武田制藥的Adcetrs極力追趕。

而在一眾大型制藥公司里最著急的當(dāng)是輝瑞，而最焦慮的當(dāng)屬默沙東。

輝瑞在2023年3月以每股229美元現(xiàn)金價(jià)格收購了ADC領(lǐng)域龍頭公司Seagen，狠狠砸出430億美元讓業(yè)界驚嘆，有網(wǎng)友調(diào)侃“是把美聯(lián)儲(chǔ)美鈔庫搬進(jìn)來了Pfizer嗎？” 當(dāng)然是人家是有那資金實(shí)力買的。輝瑞因?yàn)樵谝咔槠陂g銷售新冠疫苗而賺的盆滿缽滿。

其實(shí)，輝瑞早在2000年就申報(bào)了靶點(diǎn)為CD33的ADC藥物Mylotarg，擬適應(yīng)于急性髓系白血病，但由于技術(shù)原因公司于2010年撤回，2017年再次提交后才重新獲得FDA批準(zhǔn)。在別人開始賺錢的時(shí)候自己卻沒分一杯，你說他能不急嗎？基于目前的檢索，Mylotarg暫時(shí)還未有實(shí)際銷售額流出。輝瑞收購Seagen事件是ADC藥物領(lǐng)域迄今規(guī)模最大的一筆收購事件，預(yù)計(jì)今年底或2024年初完成交易。

成熟的藥企是懂什么時(shí)間BD的。默沙東在收購（400億美元）Seagen上被輝瑞捷足先登后，轉(zhuǎn)而批量從中國藥企引進(jìn)9個(gè)ADC項(xiàng)目，合作總額116億美元。

（2） 中國ADC起步雖晚，但國產(chǎn)創(chuàng)新藥研發(fā)實(shí)力得到市場驗(yàn)證

中國ADC商業(yè)化晚了兩年。榮昌生物首個(gè)原創(chuàng)性ADC藥物愛地希于2021年獲NMPA批準(zhǔn)上市，在國內(nèi)掀起了ADC藥物的研發(fā)熱潮。同年8月，榮昌生物宣布與Seagen達(dá)成獨(dú)家全球許可協(xié)議，授權(quán)Seagen開發(fā)和商業(yè)化維迪西妥單抗（RC48），交易總金額達(dá)到26億美元成功出海。同時(shí)也為國內(nèi)其他生物醫(yī)藥企業(yè)進(jìn)軍國際市場提供了新的經(jīng)驗(yàn)和啟示。

2022年對(duì)于中國ADC藥企也是收獲頗豐的一年：

5月，禮新醫(yī)藥LM-302以1.95億美元的里程碑受讓給Turning Point，預(yù)計(jì)程碑付款總交易額上限是10億美元；

7月，石藥集團(tuán)SYSA1801以11.68億美元里程碑付款受讓給Elevation Oncology；

11月，ImmunoGen/華東醫(yī)藥(000963)的Elahere獲批，擬適應(yīng)癥包括淋巴瘤、白血病、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、頭頸癌、尿路上皮癌等。

12月，科倫博泰將其管線中的七種不同在研臨床前ADC候選藥物項(xiàng)目授權(quán)給默沙東，以一次性合計(jì)1.75億美元不可退還的首付款，預(yù)計(jì)程碑付款合計(jì)不超過93億美元總價(jià)高額售出。此次ADC管線合作授權(quán)刷新了跨國藥企交易總金額的記錄，成為目前為止總交易額最高的合作協(xié)議之一。

2023年全球ADC領(lǐng)域發(fā)生24起交易事件，其中交易總額超10億美元的7個(gè)項(xiàng)目中，中國企業(yè)授權(quán)4個(gè)，中國ADC出海高光時(shí)刻，同時(shí)印證中國本土創(chuàng)新藥的強(qiáng)大實(shí)力。

數(shù)據(jù)顯示，今年2月，康諾亞/樂普生物與阿斯利康就Claudin 18.2抗體偶聯(lián)藥物CMG901以11.88億美元里程碑付款達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。4月，映恩生物與BioNTech就兩款A(yù)DC管線DB-1303、DB-1311以1.7億美元首付款達(dá)成獨(dú)家許可和合作協(xié)議。

近年來，全球范圍內(nèi)ADC交易頻次不斷攀升，隨著越來越多的國內(nèi)外生物醫(yī)藥企業(yè)加入到ADC領(lǐng)域的研發(fā)中，ADC藥物在抗腫瘤市場將有巨大的潛力。據(jù)沙利文預(yù)測，ADC全球市場規(guī)模在2017年16億美元的基礎(chǔ)上迅速增長，2021年達(dá)到55億美元，復(fù)合年增長率為35.9%。預(yù)計(jì)2021年至2030年，ADC市場將持續(xù)以31.2%的復(fù)合年增長率快速增長，預(yù)計(jì)到2030年市場規(guī)模將達(dá)到638億美元。

2、多靶點(diǎn)ADC涌現(xiàn)，誰將勝出？

ADC作為新興腫瘤療法而廣受關(guān)注的點(diǎn)還在于，多個(gè)靶點(diǎn)ADC藥物顯示出了泛癌種治療的潛力，如靶向 HER2 ADC藥物在乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌以及尿路上皮癌中療效優(yōu)異。如DS-8201。

這就是ADC神奇的地方，它完全打開了新藥研發(fā)的新世界(600628)大門。受體理論認(rèn)為，一種特定抗體能與一種特定毒素結(jié)合，就如同一把鎖配一把鑰匙是一一對(duì)應(yīng)的。而如今，不同的ADC藥物在毒素、靶點(diǎn)和連接子方面各具特色，表現(xiàn)出不同的開發(fā)路徑，其正在以一種全新方式來研發(fā)一種嶄新的藥物。

但同時(shí)存在的問題是，當(dāng)ADC的開發(fā)是一個(gè)多體問題，因?yàn)樾枰贵w、連接子和毒素組合開發(fā)，從開發(fā)工藝角度來看，一個(gè)參數(shù)改動(dòng)，大多數(shù)時(shí)候或者是所有的參數(shù)都要改動(dòng)以達(dá)到匹配效果。

據(jù)了解，ADC的藥效和靶點(diǎn)表達(dá)的相關(guān)性非常高。所以對(duì)靶點(diǎn)的選擇是可以看出藥企是穩(wěn)妥型選手還是冒險(xiǎn)家。

有公司選擇不同靶點(diǎn)和已經(jīng)臨床驗(yàn)證過的連接子、細(xì)胞毒素的結(jié)合，不過藥物有很強(qiáng)的專利特性，如Seagen、榮昌生物。有的公司則選擇同一個(gè)靶點(diǎn)，在連接子和毒素上改動(dòng)和優(yōu)化，屬于高風(fēng)險(xiǎn)高收益一列的。

如羅氏的Kadcyla、阿斯利康/第一三共的Enhertu、愛地希同屬于HER2靶點(diǎn)；輝瑞的Besponsa、阿斯利康的Lumoxiti同屬于CD22靶點(diǎn)。

HER2靶點(diǎn)的正面案例是阿斯利康/第一三共的Enhertu，在與羅氏Kadcyla頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)中，前者療效更佳，并被推薦為HER2陽性乳腺癌二線治療首選方案。反面案例就是，百奧泰的BAT8001，同樣的開發(fā)思路下以失敗終止。此外，百奧泰針對(duì)Trop 2 ADC的藥物項(xiàng)目BAT8003也以失敗終止。2.9億元費(fèi)用就此打水漂。而Immunomedics、Seagen和云頂新耀合作的Trop 2 靶點(diǎn)產(chǎn)品已有獲批。

相較第一三共、Seagen、ImmunoGen等企業(yè)，目前國內(nèi) ADC公司還沒有自研的改進(jìn)毒素+連接子技術(shù)平臺(tái)或自研的偶聯(lián)技術(shù)在臨床驗(yàn)證成功的案例。

從作用原理來說，抗體是一種笨拙的運(yùn)輸工具，難以進(jìn)入腫瘤組織，估計(jì)只有0.1%的藥物到達(dá)腫瘤組織。為了確保其他99%的高毒性彈頭不會(huì)帶來系統(tǒng)性毒性，彈頭和抗體之間的化學(xué)聯(lián)系必須足夠穩(wěn)定。然而，為了在細(xì)胞中釋放彈頭而又不太穩(wěn)定，這顯然給藥物設(shè)計(jì)帶來了麻煩。這里涉及到ADC藥物開發(fā)的一個(gè)大挑戰(zhàn)就是脫靶毒性問題。

由此來看，國內(nèi)ADC藥企需要克服的技術(shù)難點(diǎn)不容忽視。若國內(nèi)ADC公司在細(xì)胞毒素+連接子技術(shù)上有所突破，躋身國際化藥企將指日可待。目前來看，科倫博泰潛力最大。

3、安全性問題需亟待解決

關(guān)于脫靶毒性問題是全球制藥公司開發(fā)ADC藥物都會(huì)面臨的挑戰(zhàn)，不過有的處理的很好，有些則墜入深淵。

就在ADC全球研發(fā)熱情高漲之時(shí)。7月11日，ADC Therapeutics宣布，由于7名彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者接受治療后死于呼吸系統(tǒng)問題，自愿暫停臨床2期試驗(yàn)（LOTIS-9）新的患者入組，公司當(dāng)日股價(jià)跌去21.94%。

同樣的不幸也發(fā)生在Mersana這家公司，6月15日，Mersana宣布，治療卵巢癌的三期臨床UP-NEXT和一期臨床UPGRADE-A部分暫停，原因是出現(xiàn)5例患者死亡事件。Mersana股價(jià)當(dāng)天大跌近60%。

Mersana和ADC Therapeutics兩家公司在ADC藥物入組環(huán)節(jié)發(fā)生患者死亡事件無疑給當(dāng)前熱情高漲的ADC領(lǐng)域潑了一盆冷水。

藥企進(jìn)行差異化競爭時(shí)，冒險(xiǎn)一點(diǎn)可以，但需要在安全邊際內(nèi)。這聽起來很矛盾，但制藥行業(yè)就是這樣才發(fā)展到今天的不是嗎？藥物安全性永遠(yuǎn)是第一位的。

4、CDMO機(jī)構(gòu)獲益

ADC藥物雖然市場前景廣闊，但其存在的技術(shù)難點(diǎn)也讓藥企在藥物開發(fā)階段面臨難度大問題，否則，獵藥人不會(huì)歷經(jīng)一個(gè)世紀(jì)才實(shí)現(xiàn)技術(shù)迭代。正如埃爾利希所言“成功的獵藥師需要具備四個(gè)因素：錢、耐心、創(chuàng)造力和運(yùn)氣”。

數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球共有400余個(gè)ADC在研藥物，其中進(jìn)入臨床階段的超過200 個(gè)。截止2022年底，全球也才獲批上市15款A(yù)DC藥物?？梢哉f，目前ADC領(lǐng)域仍然處于早期階段，有許多技術(shù)難度需要克服。例如，與對(duì)照組相比，ADCs無法表現(xiàn)出效益；耐藥性、免疫原性問題；脫靶毒性問題等等。

而大型制藥公司更偏好生產(chǎn)治療慢性病藥物因?yàn)橛欣蓤D，但相應(yīng)的高昂研發(fā)成本不斷攀升令藥企無法承擔(dān)新藥研發(fā)失敗的損失。幾十億美元、幾百億美元的投入?yún)s顆粒無收的例子比比皆是。此外，藥物開發(fā)還要面臨監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)和法律成本。

通常，選擇合同外包是大型制藥公司分擔(dān)高昂成本和降低藥物研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的明智選擇。CXO行業(yè)正是在此背景下產(chǎn)生，因此也獲得了“賣水人”的稱號(hào)，最終新藥是成功還是失敗，CXO/CRO都會(huì)賺錢，可能新藥研發(fā)失敗了就少賺點(diǎn)唄。不過CXO一般采取多個(gè)專題獨(dú)立結(jié)轉(zhuǎn)，大白話就是階段性成果匯報(bào)，另一方面也很好的將風(fēng)險(xiǎn)控制在合理范圍。

ADC的商業(yè)化同樣并非易事，首先不同的偶聯(lián)技術(shù)對(duì)應(yīng)不同的工藝路線。而ADC藥物的研發(fā)又很靈活，同一個(gè)靶點(diǎn)與不同連接子和不同比例的毒性物質(zhì)就有很多種組合方式，以期待發(fā)現(xiàn)更多更有效的抗體偶聯(lián)藥物。更甭說多靶點(diǎn)涌現(xiàn)的ADC會(huì)是怎樣的盛況。

所以，你會(huì)看到ADC藥物生產(chǎn)70%外包。此時(shí)能夠提供一站式服務(wù)的CDMO公司便會(huì)成為制藥公司最優(yōu)選擇。第一三共表示，未來五年內(nèi)向ADC和雙抗技術(shù)投入136億美元，其中在供應(yīng)鏈上投入23億美元，大量花費(fèi)會(huì)付給CDMO機(jī)構(gòu)。

在仿制藥時(shí)代，國內(nèi)CXO機(jī)構(gòu)發(fā)展迅猛，如今在醫(yī)藥外包領(lǐng)域，中國公司可以說有很大的競爭優(yōu)勢(shì)。東曜藥業(yè)是國內(nèi)CDMO機(jī)構(gòu)進(jìn)入ADC領(lǐng)域的公司中的其中一家，據(jù)了解，東曜藥業(yè)擁有符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的ADC裸抗、原液和制劑生產(chǎn)車間。

數(shù)據(jù)顯示，截止2022年末，東曜藥業(yè)營業(yè)收入同比增長479%至人民幣4.42億元，其中CDMO/CMO業(yè)務(wù)收入7,254萬元，同比增長35%；ADC CDMO項(xiàng)目數(shù)量18個(gè)，同比增加500%。公司2022年，ADC CDMO業(yè)務(wù)快速擴(kuò)張，競爭優(yōu)勢(shì)凸顯。

因?yàn)橛欣蓤D，甚至有的生物制藥公司也開始轉(zhuǎn)型做CDMO，如復(fù)宏漢霖、君實(shí)生物。而原本只做CRO或CMO或CRO/CMO的機(jī)構(gòu)早已向CRO/CMO/CDMO的一體化發(fā)展以及上下游延申，如昭衍新藥(603127)、藥明康德(603259)、凱萊英(002821)、康龍化成(300759)、泰格醫(yī)藥(300347)等。

總結(jié)

中國ADC商業(yè)化雖然晚了兩年，但國產(chǎn)ADC出海成果顯著。目前為止，交易總額超10億美元的7個(gè)項(xiàng)目中，中國企業(yè)授權(quán)4個(gè)。國產(chǎn)創(chuàng)新藥研發(fā)實(shí)力已經(jīng)得到市場驗(yàn)證。未來隨著技術(shù)難點(diǎn)的突破，中國ADC藥企會(huì)收獲自己的繁榮。而基于技術(shù)的改造，并不總是能夠變成實(shí)際。這也是給國內(nèi)藥企進(jìn)軍ADC領(lǐng)域，必須要注意的風(fēng)險(xiǎn)。

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