21 世紀經(jīng)濟報道記者 楊坪 深圳報道

國產(chǎn)基因測序儀再現(xiàn)新突破。

近日，21 世紀經(jīng)濟報道記者獲悉，國內(nèi)第四代基因測序技術(shù)“獨角獸”安序源對外發(fā)布了第四代高通量納米孔基因測序儀（AXP100-RS），其開機成本低至百元級，拉開了測序行業(yè)低成本長讀長發(fā)展的序幕。

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安序源產(chǎn)品總監(jiān)涂浩波指出，該產(chǎn)品在保持長讀長、高通量和高精準度的情況下，兼具超低成本的關(guān)鍵在于公司獨有的、基于CMOS工藝的大通量芯片，“我們目前已經(jīng)推出了全球唯一量產(chǎn)的12英寸納米孔測序晶圓，這款芯片進入了穩(wěn)定量產(chǎn)的階段，單張芯片的數(shù)據(jù)產(chǎn)出可達100Gb，單張芯片成本遠低于100美金，測序成本低至0.3 美元/Gb?！?/p>

值得一提的是，目前主流的第二代基因測序儀廠商中，以代表性的高通量儀器來看，Illumina每張芯片價格在一萬美金以上，華大智造（688114.SH）的也在數(shù)千美金。

在部分市場人士看來，隨著第四代基因測序儀技術(shù)進一步成熟，有望補足第二代測序儀讀長短、流程復(fù)雜、儀器體積大等短板，擴大測序技術(shù)的應(yīng)用規(guī)模，并依托較低的成本進一步下沉到基層市場。

基因測序技術(shù)“四代同堂”

基因作為生命科學(xué)“中心法則”的底層代碼，近年來，基因測序產(chǎn)業(yè)鏈中游和下游的需求持續(xù)增長，上游的基因測序儀成為生命科學(xué)領(lǐng)域中最炙手可熱的工具之一。

目前，主流的基因測序技術(shù)“四代同堂”，并行存在，每種測序技術(shù)各有所長，但又各有短板。從近年的科研突破和下游應(yīng)用需求來看，長讀長測序是行業(yè)趨勢，受限于成本高企的影響，長讀長技術(shù)應(yīng)用占比仍然較小。

第一代測序為Sanger法，其特點是具備較長讀長和較高準確率，但通量低、成本高，難以滿足現(xiàn)代生信分析模型對于數(shù)據(jù)體量的要求。

第二代測序（NGS），全球測序儀的霸主Illumina，以高通量、高準確性的技術(shù)特點快速進入市場，并推動基因測序成本的快速下降，以相對成本優(yōu)勢占據(jù)了壟斷地位十余年，在基因測序從高精尖的科研服務(wù)滲透進臨床應(yīng)用的過程中發(fā)揮了舉足輕重的作用。

目前，全球市場普遍以二代基因測序技術(shù)（NGS）為主流，占據(jù)接近80%的市場份額。國內(nèi)企業(yè)華大智造（688114.SH）通過收購CG公司獲取了測序儀核心專利技術(shù)，也攻破測序儀的國產(chǎn)難題。

不過，二代基因測序儀也并非萬能，它的讀長短、流程較為復(fù)雜、操作難度大等問題，無法覆蓋更廣泛臨床場景下復(fù)雜樣本的測序需求。

“雖然第二代測序技術(shù)較第一代成本大幅下降，但要在臨床端大規(guī)模應(yīng)用，成本仍然很高。首先是測序儀器普遍在40-70萬美元，一個全基因組測序至少需要2000-5000美元。然后是時間成本，第二代測序技術(shù)依賴基因樣品的擴增過程，大量的洗脫過程既增加成本和樣品制備的時間，也容易出現(xiàn)錯誤累積；三是讀長，第二代測序技術(shù)普遍讀長為150-400bp（堿基對），無法滿足更高的科研需要。”華南一家生命科學(xué)領(lǐng)域第三方服務(wù)機構(gòu)合伙人對本報記者指出。

因此，近年來，以單分子熒光測序和單分子納米孔測序為原理的三代和四代測序技術(shù)，憑借超長讀長、靈活便捷等特點在近年來受到了市場廣泛關(guān)注。

第三代測序技術(shù)的頭牌企業(yè)Pacific Biosciences（以下簡稱“Pacbio”），已在美國納斯達克上市，一種基于零模波導(dǎo)的單分子實時測序方法，準確率較高的長讀長測序技術(shù)，但測序價格高企，應(yīng)用范圍受限。

第四代測序技術(shù)則稱為納米孔測序，是基于電信號測序的技術(shù)，可根據(jù)電流信號識別每條核酸分子上的堿基信息，從而實現(xiàn)對單鏈核酸分子的測序。

“第四代測序儀的最主要優(yōu)勢是可以實現(xiàn)超高讀長，讀長可以達到10kb 到數(shù)百kb（千堿基對），并且不需要洗脫和PCR 擴增，直接測序并且實時獲取序列信息，設(shè)備成本比較低?！鼻笆龅谌椒?wù)機構(gòu)合伙人進一步指出。

海外市場上，早在 2014 年，羅氏便收購第四代測序技術(shù)公司 Genia，Illumina也緊盯長讀長測序技術(shù)，欲補齊自身NGS短板，曾投資全球納米孔測序龍頭Oxford Nanopore（牛津納米孔公司，以下簡稱“ONT”)。2021 年 9 月，ONT已成功在倫敦證券交易所上市，首日市值一度飆升至68億美元，不過該公司目前尚未盈利，預(yù)計 2026 年盈虧平衡。

國內(nèi)市場上，各路資本也紛紛布局第四代測序技術(shù)。

2023 年 3 月，A 股上市公司萬孚生物（300482.SZ）公告，擬以自有資金出資3000萬元投資北京普譯生物科技有限公司，后者專注于以生物納米孔為基礎(chǔ)的新一代核酸及其他生物聚合物測序儀與配套試劑耗材開發(fā)。

萬孚生物在公告中指出：“納米孔測序技術(shù)有望從讀長，速度、表觀遺傳等方面，為腫瘤伴隨診斷與早篩、遺傳病與罕見病診斷、細胞與基因治療等臨床應(yīng)用場景帶來新突破。”

“目前各家納米孔測序技術(shù)解決了長讀長的問題，在精度和成本方面仍然有待于突破?？v觀歷史產(chǎn)業(yè)規(guī)律，測序技術(shù)的終局趨勢將是低成本的長讀長。”一名資深的第四代測序技術(shù)人士對記者表示。

安序源破局

盡管第四代基因測序技術(shù)發(fā)展尚處早期，但市場上也涌現(xiàn)出了部分頭部玩家。

其中，相對成熟的單分子納米孔測序儀來自于ONT，2014年，ONT的首款商用設(shè)備MinION（便攜式測序儀）誕生，因“U盤式”、“超長讀長”、“實時結(jié)果”、 “按需測序”等優(yōu)點備受市場關(guān)注。此后ONT不斷擴大產(chǎn)品線，推出了GridION、GridION X5臺式測序儀和高通量測序儀PromethION等不同類型尺寸的測序設(shè)備。

不過，華大智造招股書認為，“ONT的第四代納米測序儀雖然單分子測序技術(shù)相較于高通量測序技術(shù)的讀長更長，但是其單個堿基錯誤率在 1~10%左右，高于高通量測序技術(shù)”。

2021 年 10 月，ONT 上市時，其測序設(shè)備DNA/RNA數(shù)據(jù)的原始讀取準確率已從2014 年80%提升至99.8%，但市場普遍認為，第四代ONT 測序儀的準確度仍有進一步提升的空間。

安序源產(chǎn)品總監(jiān)涂浩波向記者介紹，作為國內(nèi)第四代基因測序儀的代表公司，安序源技術(shù)路徑是CCS+納米孔單分子測序，融合了第三代Pacbio測序儀和第四代ONT測序儀的優(yōu)點，基于納米孔芯片的小型化可移動單分子測序平臺，可以兼具高通量、長讀長、高精度、低成本的特性。

“安序源第四代測序儀AXP 100-RS目前產(chǎn)出數(shù)據(jù)質(zhì)量良好，安序源的核心競爭優(yōu)勢主要有三點：一是高密度芯片帶來的成本和通量優(yōu)勢，即成本更低且通量更大；二是采用環(huán)化測序技術(shù)后能帶來的準確度顯著提升。此外，我們采用了交流電的形式，多維度進行測量，信號清晰，是真正的單分子、單堿基測序?！蓖亢撇ㄟM一步表示。

此次發(fā)布的新品AXP100-RS測序儀，未來將在遺傳病、傳染病、癌癥等領(lǐng)域的應(yīng)用探索，安序源CEO田暉在本次產(chǎn)品發(fā)布會指出：“測序技術(shù)這幾十年來，碩果累累，市場巨大。但受限于開機成本和數(shù)據(jù)產(chǎn)出成本這些制約因素，測序應(yīng)用的領(lǐng)域仍然非常有限；即使在已開發(fā)的重點應(yīng)用領(lǐng)域中、例如腫瘤檢測，測序可以說還處于萌芽階段?！?/p>

從測序上游廠商的業(yè)績，以及測序下游企業(yè)的應(yīng)用產(chǎn)品布局來看，目前整個測序行業(yè)的價格下降進入了瓶頸期，需要新的革命性測序產(chǎn)品來引領(lǐng)行業(yè)方向。

本報記者從安序源發(fā)布會現(xiàn)場了解到，公司最大的技術(shù)優(yōu)勢是在生物芯片，其基于量產(chǎn)大晶圓，能夠?qū)y序開機成本降低至百元級，單位數(shù)據(jù)產(chǎn)出成本也遠遠低于NGS，未來還可以通過技術(shù)升級，進一步降低測序成本。

隨著測序價格的下降，將帶來下游應(yīng)用領(lǐng)域的極大擴展。根據(jù)illumina在第41屆JP Morgan摩根大通醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)年會上發(fā)布的相關(guān)數(shù)據(jù)，預(yù)計2027年，全球測序應(yīng)用總目標市場將達1200億美金。

“我們會以基因測序為開端，將更多硬科技注入體外診斷領(lǐng)域，打造大健康產(chǎn)業(yè)的IC+BT底層平臺。通過大規(guī)模量產(chǎn)工藝的價格優(yōu)勢，帶來觸手可及的萬物測序，打開認知生命本源的新視野?！碧飼熣f道。

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