21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者武瑛港 海南博鰲報道 “今天的醫(yī)學(xué)、藥學(xué)，甚至物理、化學(xué)、計算機(jī)、信息科學(xué)和工程科技，都可以和生物學(xué)相關(guān)聯(lián)，這將成為生命科學(xué)集聚式發(fā)展的巨大引擎，提供巨大的推動力，最終集成的結(jié)果就是誕生了新的學(xué)科，即‘第三次生物技術(shù)革命’——合成生物學(xué)。”近日，在第十六屆西普會——中國健康產(chǎn)業(yè)（國際）生態(tài)大會上，中國科學(xué)院院士、上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院名譽(yù)院長鄧子新在主題演講中表示。

鄧子新指出，合成生物學(xué)就像蓋房子，可以根據(jù)明確的需求，吸取前人的經(jīng)驗(yàn)，綜合考慮各個房間的功能，按所設(shè)計的藍(lán)圖進(jìn)行備料、施工、裝修，必要時進(jìn)行有的放矢的復(fù)修、改造或升級。

據(jù)了解，合成生物學(xué)是指通過對生物體進(jìn)行有目標(biāo)地設(shè)計、改造乃至重新合成，實(shí)現(xiàn)以合成生物為工具，進(jìn)行加工與合成的生產(chǎn)制造方式。

合成生物學(xué)在現(xiàn)代生物學(xué)、化學(xué)、分子和細(xì)胞生物學(xué)、進(jìn)化系統(tǒng)學(xué)、數(shù)學(xué)、物理學(xué)、計算機(jī)和工程學(xué)、信息學(xué)等基礎(chǔ)上，由多學(xué)科深度交叉融合發(fā)展而來，發(fā)展迄今，已在生物藥物、生物能源、生物材料、醫(yī)療技術(shù)以及探索生命規(guī)律等諸多領(lǐng)域取得了令人矚目的成就。

麥肯錫數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計到2025年，合成生物學(xué)與生物制造的經(jīng)濟(jì)價值將達(dá)到1000億美元，未來全球60%的物質(zhì)生產(chǎn)可通過生物制造方式實(shí)現(xiàn)。預(yù)計在2030-2040年，合成生物學(xué)每年帶來的經(jīng)濟(jì)價值將達(dá)到1.8至3.6萬億美元。

另據(jù)DeepTech公布的數(shù)據(jù)，截至2021年，中國合成生物學(xué)市場規(guī)模約為64.16億美元，較2020年增長39.38億美元。

聚焦未知的90%

在演講中鄧子新指出，自然篩選是藥物發(fā)現(xiàn)的傳統(tǒng)路徑，例如微生物和植物是很多重要天然藥物等大健康產(chǎn)品的源頭，多數(shù)藥物的發(fā)現(xiàn)和生產(chǎn)路徑都是找到生物產(chǎn)生的某個活性分子，確定化學(xué)結(jié)構(gòu)以后，再誘變原始的生物通過發(fā)酵實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)。

這一體系沿用至今，但是在生產(chǎn)過程中，會出現(xiàn)提取純化困難、產(chǎn)率產(chǎn)量低、浪費(fèi)資源、污染環(huán)境等問題，另外，目前雖然發(fā)現(xiàn)和利用了很多藥物，但實(shí)際仍然無法面對疾病“危機(jī)四伏”的困擾，就像SARS、禽流感、埃博拉以及近期的新冠病毒，因?yàn)閺奈⑸镏姓业揭粋€新藥需要花費(fèi)漫長的時間，同時藥物的使用又需要不斷更新?lián)Q代以對抗病原菌不斷產(chǎn)生的抗性。

面對這一困境，據(jù)鄧子新介紹，科學(xué)家的觸角開始聚焦到極端環(huán)境，例如到海洋幾千米深處挖掘新的微生物資源，因?yàn)闃O端環(huán)境中的生物可能會產(chǎn)生人類尚未發(fā)現(xiàn)的新藥物分子。例如武漢大學(xué)最近從海洋與紅樹林共生的真菌資源中，發(fā)現(xiàn)了一種化合物，對三陰乳腺癌的治療活性可能優(yōu)于紫杉醇。

“但是這些藥物的發(fā)現(xiàn)，其實(shí)仍然是整個微生物代謝產(chǎn)業(yè)中的滄海一粟、冰山一角，微生物代謝潛能遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有達(dá)到最大程度的釋放?！编囎有卤硎?，一個微生物可能擁有幾十個生物合成相關(guān)的基因簇，如果能找到這些基因簇，也就意味著可能找到幾十種藥物候選化合物，但是現(xiàn)在知道和利用的往往就只有一兩種，這些大量的隱性基因簇的深度挖掘是今后發(fā)現(xiàn)新藥的希望工程，全球很多實(shí)驗(yàn)室都正在聚焦這未知的超過90%的資源，合成生物學(xué)則帶來了這樣的機(jī)會。

鄧子新指出，目前已經(jīng)可以關(guān)聯(lián)基因和化合物結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系，原來依賴樣本篩選，現(xiàn)在可以通過制造一個高效底盤去高效表達(dá)這些隱性基因簇，甚至對未知生物來源的環(huán)境DNA（eDNA）進(jìn)行系統(tǒng)的挖掘，表達(dá)出各種產(chǎn)物，進(jìn)而助推新藥候選化合物發(fā)現(xiàn)，同時發(fā)現(xiàn)這些化合物對應(yīng)的基因簇，進(jìn)而提高基因誘變、重排、重組等手段，使其達(dá)到工業(yè)生產(chǎn)的目的。

據(jù)鄧子新介紹，目前合成生物學(xué)已經(jīng)進(jìn)入高速發(fā)展階段，分子生物學(xué)、組學(xué)、生物信息學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)等方方面面的技術(shù)發(fā)展，都在驅(qū)動合成生物學(xué)步入飛速發(fā)展的快車道。

其中代謝工程和組合生物合成是生物代謝產(chǎn)業(yè)合成生物學(xué)的重要基礎(chǔ)，例如人類很早就發(fā)現(xiàn)抗生素對應(yīng)的合成基因都是成簇排列，構(gòu)成基因簇，包括結(jié)構(gòu)基因、調(diào)節(jié)基因、抗性基因等，進(jìn)而使得后續(xù)研究變得相對容易，“現(xiàn)在可以做到很多原先想象不到的事。”

“就像我們現(xiàn)在可以針對不同菌株產(chǎn)生的同一類抗生素進(jìn)行集成式的研究，找到它們之間生物合成的共性和規(guī)律性的機(jī)理，為了達(dá)到某一功能，把某個基因組去掉，換成另外的抗生素組分。還可以將各種不同類別的化合物，進(jìn)行不同的排列組合，使得新藥設(shè)計像擺拼圖一樣，把基因在一個底盤細(xì)胞內(nèi)設(shè)計好以后，實(shí)現(xiàn)批量合成藥物，就像分別從尼可霉素和多氧霉素拿出一部分，就可以得到一系列化合物，這些都屬于專利產(chǎn)品?！编囎有卤硎尽?/p>

據(jù)了解，合成生物有兩種途徑：一種是自上而下，包括利用代謝和基因工程技術(shù)賦予活細(xì)胞新的功能；一種是自下而上，直接創(chuàng)建新的生物元器件，并通過搭建元器件形成更為復(fù)雜的生物系統(tǒng)，直至創(chuàng)造人工細(xì)胞和人工多細(xì)胞生命體。

鄧子新進(jìn)一步表示，化學(xué)家可以通過化學(xué)半合成方法對抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，而合成生物學(xué)家則可以找來合成某一類化合物的眾多菌種，針對不同菌株產(chǎn)生的同一類抗生素的生物合成途徑進(jìn)行集成式的研究，找到它們之間合成的共性和規(guī)律性的機(jī)理。

例如慶大霉素、卡那霉素和安普霉素這類抗生素的合成無一例外地因?yàn)槟硞€基因識別底物的可塑性形成多個平行途徑，合成生物學(xué)家就可以利用這種平行途徑，將不同部分的抗生素基因進(jìn)行組合，在細(xì)胞內(nèi)有的放矢地導(dǎo)向不同的平行合成途徑，就可以基于老藥來研發(fā)出具有新功能的新藥衍生物。再通過基因簇的重編程發(fā)現(xiàn)同類化合物的衍生物，例如通過慶大霉素、卡那霉素重編程可以產(chǎn)生。

“就像慶大霉素、卡那霉素組合之后，新的結(jié)構(gòu)命名為慶卡霉素或卡慶大霉素，同理可以有慶普霉素或普卡霉素等等。這些新藥化合物可能有新的特性和作用，比如活性更強(qiáng)、所需劑量更低、毒副作用更弱、耐藥性也大大降低等。這些都是基于對生物合成基因分子水平的了解，使得合成生物學(xué)家可以對結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，今天的學(xué)科交融、技術(shù)匯聚和理念提升，還在不斷催生新的機(jī)遇?！编囎有轮赋?。

產(chǎn)業(yè)應(yīng)用廣泛，市場快速發(fā)展

目前國內(nèi)合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)正在快速發(fā)展，根據(jù)2022年中國合成生物學(xué)綠色應(yīng)用與產(chǎn)業(yè)感知調(diào)研組梳理，2021年，合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)成為投資市場最火熱的賽道之一，據(jù)公開資料，2021年中國合成生物學(xué)獲得投融資16起，較2020年增長10起，獲得22.95億元的融資金額，較2020年增長1.36億元。

到2022年，合成生物學(xué)企業(yè)融資頻次和數(shù)額再創(chuàng)新高，據(jù)上述調(diào)研組不完全統(tǒng)計，2022年中國合成生物學(xué)企業(yè)融資頻次至少已經(jīng)達(dá)到43起，融資金額已經(jīng)超過66億元，創(chuàng)下了新的融資紀(jì)錄。

從融資用途來看，企業(yè)的融資主要用于布局醫(yī)藥健康、精細(xì)化學(xué)品、替代蛋白、美妝功能成分等產(chǎn)品的研發(fā)，也有用于大宗商品的大規(guī)模、產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)等研發(fā)。

到2023年，據(jù)中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所研究員熊燕分析，全球合成生物學(xué)方面投融資呈下降趨勢，2023年第一季度，全球合成生物學(xué)領(lǐng)域的初創(chuàng)公司籌集了約28億美元，是過去三年來同期最少的一個季度，這體現(xiàn)了投資走向理性、精準(zhǔn)之路。

鄧子新表示，合成生物學(xué)的產(chǎn)業(yè)應(yīng)用范圍非常廣，青蒿素即為經(jīng)典案例。據(jù)了解，用人工酵母細(xì)胞合成生物學(xué)方法生產(chǎn)抗瘧藥原料青蒿酸，直接替代從天然植物提取的青蒿素，成本大幅降低，具有穩(wěn)定而理想的低價優(yōu)勢，可以產(chǎn)生足夠的數(shù)量來治療每年3~5億的瘧疾感染病例，是合成生物學(xué)領(lǐng)域目前最成功的產(chǎn)業(yè)化案例之一。

另外根據(jù)鄧子新介紹，通過合成生物技術(shù)中間體生產(chǎn)維生素E的湖北某企業(yè)，產(chǎn)值竟在一年間翻了十倍，一躍成為世界唯一利用合成生物中間體生產(chǎn)維生素E的生產(chǎn)廠商，在中國一舉實(shí)現(xiàn)維生素E先進(jìn)完整產(chǎn)業(yè)鏈的跨越，填補(bǔ)了全球維生素E產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)安全、簡便高效、綠色環(huán)保的空白。

除了上述應(yīng)用，由于合成生物學(xué)突破了天然藥物發(fā)現(xiàn)的瓶頸，通過設(shè)計新的生物合成途徑，可以產(chǎn)生更多天然藥物及類似物。還可以用于開發(fā)快速、靈敏的診斷試劑和體外診斷系統(tǒng)，滿足早篩查、臨床診斷、療效評價、治療預(yù)后、出生缺陷診斷等需求；將合成生物學(xué)原理與半導(dǎo)體技術(shù)融合，發(fā)展納米藥物傳導(dǎo)遞送，將為腫瘤、糖尿病等疾病的高效、精準(zhǔn)治療提供多樣化的策略等。

上述調(diào)研組進(jìn)一步指出，醫(yī)療健康行業(yè)是合成生物學(xué)影響最大的重要領(lǐng)域，上中下游均有覆蓋，包括細(xì)胞免疫療法、醫(yī)療耗材、體外檢測、藥物成分生產(chǎn)以及制藥用酶等諸多方向。

例如在細(xì)胞免疫療法領(lǐng)域，嵌合抗原受體T細(xì)胞、T細(xì)胞受體基因工程化的T細(xì)胞、腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞、嵌合抗原受體NK細(xì)胞等多種類型的細(xì)胞療法，正呈百花齊放的態(tài)勢。新冠疫苗的快速研發(fā)，同樣可見合成生物學(xué)技術(shù)的功勞。

由此看來，合成生物學(xué)所帶來的顛覆性變革，已經(jīng)或正在不少領(lǐng)域上演。

但是在快速發(fā)展的同時，在鄧子新看來，近年來中國原始創(chuàng)新技術(shù)快速發(fā)展，但是獨(dú)辟蹊徑的技術(shù)仍然比較少，尤其在應(yīng)用方面，例如基因編輯多使用國外技術(shù)，雖然今天沒有受限，但是如果未來中國這一產(chǎn)業(yè)發(fā)展壯大以后，會不會受限仍未可知。

鄧子新進(jìn)一步表示，目前合成生物學(xué)在商業(yè)領(lǐng)域的應(yīng)用前景引起全球各國的高度關(guān)注和資助，美英兩國尤為突出，相應(yīng)的，美英兩國無論在合成生物學(xué)研究層面還是應(yīng)用層面，都處于世界領(lǐng)先地位，與其相比，我國的差距仍非常明顯。形勢逼人，挑戰(zhàn)逼人，使命逼人。

但是鄧子新同時指出，合成生物學(xué)正在冉冉升起，并在顛覆傳統(tǒng)大健康產(chǎn)品的研發(fā)路徑，現(xiàn)在可以變得更主動，進(jìn)而產(chǎn)生顛覆性創(chuàng)新?！翱偠灾?，生物學(xué)家和工程師正在融合，可以看到合成生物學(xué)是一個工學(xué)的、生物理學(xué)的學(xué)科，能對生物體進(jìn)行重新布線和編程，如果說今天這一學(xué)科仍處于嬰兒或者幼兒時期，那么可能用不了幾年就會進(jìn)入成人期?！?/p>

“合成生物學(xué)可能推動一個產(chǎn)業(yè)的騰飛，為汽車提供綠色的能源，為我們提供健康的食品，還能推動癌癥診療，幫助解決重大醫(yī)學(xué)難題，相信合成生物學(xué)最終能夠改變我們的生活?！编囎有卤硎?。

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