2022年對于中國的創(chuàng)新藥行業(yè)是艱難的一年，領先一步的抗體藥遇到支付困境，創(chuàng)新藥重鎮(zhèn)上海遭遇疫情，很多小Biotech公司的經(jīng)營遇到了現(xiàn)金流緊張的問題，甚至有公眾號呼吁Biotech需要賣身來江湖救急。

那么，中國創(chuàng)新藥企該如何在寒風中最大化提升效率保持戰(zhàn)斗力？如何在中國生物技術產(chǎn)業(yè)十多年的蓬勃發(fā)展后進入了分化時代的今天成功突圍？面對各種熱門賽道，創(chuàng)新藥企該如何選擇走出自己獨特的發(fā)展道路？

近日，針對創(chuàng)新藥企面臨的一系列管理和發(fā)展難題，藍鯨財經(jīng)記者專訪了和譽醫(yī)藥創(chuàng)始人兼CEO徐耀昌，看一個藥企“老兵”如何破解創(chuàng)新難題。

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在資本寒風中，如何最大化提升效率保持戰(zhàn)斗力？

說徐耀昌是一位醫(yī)藥老兵一點也不為過。從海外到歸國30年間，徐耀昌參與過拉米夫定（Lamivudine），千憂解（Cymbalta），Lasmiditan，氟馬替尼，貝格列汀，洛塞那肽等多個藥物研究與開發(fā)工作，并參與和推動 cMET抑制劑（ Capmatinib）等多個新藥通過美國FDA和中國藥監(jiān)局（NMPA）的批準與上市。

徐耀昌完整經(jīng)歷過美國生物醫(yī)藥科技公司從繁榮到慘淡再到輝煌的大周期，并見證過無數(shù)個小周期，他早已見過沉舟側畔千帆過的景象，并且鍛造出堅定的長期主義信念：滾滾時代中不確定性隨處可見，但真正有價值的新藥卻永不褪色。

面對今年創(chuàng)新藥行業(yè)刮起資本寒風下，和譽醫(yī)藥也感受到了陣陣寒意，該公司的研發(fā)中心位于上海張江，也經(jīng)歷了上海的疫情封控期，徐耀昌坦言，臨床試驗也受到了一些影響，但是影響不大，一方面因為和譽醫(yī)藥的臨床試驗多數(shù)在其他城市開展，另一方面，和譽醫(yī)藥本身的管理調度也很到位。

“政府很支持。”徐耀昌回憶，作為第二批申請復工復產(chǎn)的企業(yè)，和譽醫(yī)藥的科學家們立即進駐實驗室，投入研發(fā)工作，吃住都在實驗室里。

疫情中復工復產(chǎn)雖然不是常規(guī)的情況，但這種應急能力是對企業(yè)整體調度能力的一個折射，也正因為此，和譽醫(yī)藥的項目進度沒有被打亂。對比很多創(chuàng)新藥企，和譽醫(yī)藥的現(xiàn)金流穩(wěn)健。根據(jù)3月18日和譽醫(yī)藥發(fā)布的2021年年報，公司現(xiàn)金及銀行結余高達約25.46億元人民幣，折合約3.7億美元，能夠擁有這樣充足的現(xiàn)金，在早期創(chuàng)新藥公司中十分難得。

“我非常重視開源節(jié)流，”徐耀昌坦言笑道，他有著“60后”中國科學家精打細算的思維，“企業(yè)的科學基礎、管理基礎及財務基礎同等重要。要把融來的錢合理地用在“刀刃”上。”

這種專業(yè)、嚴謹、拼搏的管理態(tài)度，也和譽醫(yī)藥多年的務實文化息息相關。徐耀昌和他的團隊都秉持著務實篤行、行穩(wěn)致遠的原則管理和研發(fā)新藥。

“這么多年，我每天都是很早來公司，晚上很晚才離開?！彪m然資歷深厚又是老板，但是徐耀昌從未懈怠，對項目進度極為關注。緊盯一刻不難，難的是時刻鉚足勁兒，這是一場馬拉松長跑。

徐耀昌說，這些年來，公司100多位科學家每天都是這個狀態(tài)。

“科學家的這種熱情是發(fā)自內在的，病人缺少什么藥，我們能不能開發(fā)這個藥？我們兩百多位員工，整天思考的就是這個問題。”徐耀昌感慨，公司內跨部門的科學家群，每天都討論各種科學、研發(fā)問題，經(jīng)常到深夜大家還在為一篇新的學術文章進行熱烈的討論。

開發(fā)新藥非常艱難，有問題出現(xiàn)時，徐耀昌和和譽團隊齊心協(xié)力尋找解決之道，做實驗將其一個一個攻克， 科學家都有不怕困難、敢于面對無數(shù)個挑戰(zhàn)的精神。

“要去激勵科學家，找到他們的內驅力，提升解決問題的能力，”徐耀昌表示，藥企要有很好的管理體制，簡單的企業(yè)績效管理對于頂尖的聰明人來說并不起效，在一個藥企中，有生物學家、化學家、毒理學學家、臨床研究者、藥政專家等等，要把所有人的思路統(tǒng)一在一起，變成公司的一條思路，“科學家們統(tǒng)一思路是不容易的，所以公司的管理要跟上，部門和部門的交流一定要充分。”

從現(xiàn)在的結果來看，和譽醫(yī)藥統(tǒng)籌得很好，“我們六年多時間，沒有怠慢過一天，問題出來馬上解決，公司所有人的全部精力放在上面。”徐耀昌表示。

執(zhí)著專注、全力以赴、精益求精，正是在這種創(chuàng)業(yè)精神和專業(yè)主義的激勵下，和譽醫(yī)藥靶點的創(chuàng)新不斷推進，碩果累累。而員工發(fā)自內心的認同感和熱愛，帶來組織層面的穩(wěn)定、專注和奉獻精神，并吸引著新的優(yōu)秀者加入，也為企業(yè)發(fā)展提供源源不斷的動力。

深耕臨床需求，堅定小分子賽道做“Best-in-class”

人幾乎不可能預見和規(guī)劃自己十幾年后的人生，但徐耀昌一直持著“獨立做中國自己的創(chuàng)新藥”的信念，回頭來看，這個信念驅動著他邁向舒適區(qū)外，這十幾年來的每一步，都在踐行著這個信念。

幾年前國產(chǎn)PD-1還未獲批時，中國創(chuàng)新藥領域就流傳出靶點過于集中的說法，這幾年來，投資人和創(chuàng)業(yè)者們最有熱情的賽道始終圍繞著腫瘤適應癥的大分子、抗體藥、細胞療法，隨著國內政策的擠壓，一時之間似乎小分子賽道有點跟不上潮流。

但事實其實并非這么簡單。純粹從商業(yè)邏輯上度量，沒有“萬能”的靶點和賽道，只有“萬能”的臨床需求。對于和譽醫(yī)藥來說，投資人不僅看重徐耀昌以及團隊在成藥方面的成功經(jīng)驗，還有徐耀昌以及團隊在差異化靶點、臨床戰(zhàn)略以及解決病患需求等方面的判斷力。

和譽醫(yī)藥聚焦在腫瘤的免疫治療和精準治療的小分子藥物。專注做小分子藥的模式在創(chuàng)新藥企中不多見。但實際上，在抗腫瘤藥物中，小分子藥物療法一直是治療腫瘤的重要手段，“抗體藥的好處是靶點更精準，但是它的短板就在于，大分子的抗體藥進不到細胞內；小分子藥物是口服、注射都可以，容易被吸收，而且生產(chǎn)成本很低，這是優(yōu)勢?！毙煲忉尅?/p>

目前，和譽醫(yī)藥已開發(fā)出15款藥物組成的產(chǎn)品管線，靶點涵蓋了FGFR4、泛FGFR、CSF-1R等領域，管線覆蓋范圍很廣，市場具有很大開發(fā)潛力。并且和譽醫(yī)藥擁有全球最大的FGFR管線組合之一，包括公司核心產(chǎn)品ABSK011和ABSK091在內的五款迭代FGFR候選藥物，均為全球潛在的同類首創(chuàng)或同類最佳小分子藥物。

“關鍵是我們要了解中國及全世界的市場，了解中國及全世界病人的需求?！毙煲硎?，“我們國內的創(chuàng)新藥企在這幾年發(fā)展之后，雖然暫時還沒有做出全球第一的藥，但是至少有一些Me-better或Best-in-class的藥?！?/p>

和譽醫(yī)藥有多款產(chǎn)品是全球潛在的“Best-in-class”， ABSK021就是其中一款。這款主攻腱鞘巨細胞瘤的小分子靶向藥品，有望成為中國首個上市的CSF-1R (colony-stimulating factor 1 receptor) 抑制劑。

腱鞘巨細胞瘤是一種罕見局部浸潤性軟組織腫瘤，主要因CSF-1R引起，最常見于關節(jié)滑膜、滑囊或腱鞘，患者一般的表現(xiàn)是關節(jié)疼痛和僵硬、腫脹、出血性關節(jié)積液、關節(jié)周圍糜爛、軟骨退化和繼發(fā)性骨關節(jié)炎。腱鞘巨細胞瘤的發(fā)病率每百萬人約有43人患病，醫(yī)藥圈內眾所周知，在人口基數(shù)巨大的中國，“罕見病”從來不罕見，這個發(fā)病率并不是一個小數(shù)字。

“我們從研究大量的文獻中了解到CSF1R 抑制劑可以治療腱鞘巨細胞瘤，它的機制很清晰，而當時大部分藥物公司開發(fā)的CSF1R抑制劑在選擇性方面或多或少存在問題，所以我們決定開發(fā)選擇性高的CSF1R。”徐耀昌回憶，做這個靶點的醫(yī)藥公司不少，而徐耀昌和科學家們對ABSK021的目標是，高選擇性、高活性、并且要入腦等多種特性。

在開發(fā)的過程中，徐耀昌逐漸對于患者的需求越來越明晰，除了手術的標準療法外，目前國內尚無針對無法手術的腱鞘巨細胞瘤患者的治療藥物上市，但患者卻有實實在在的需求?！皩τ陔烨示藜毎?，部分患者手術切除難度大，或者手術風險非常高，靶向藥物的出現(xiàn)給了不能手術的腱鞘巨細胞瘤患者一個新的治療選擇?！北本┓e水潭醫(yī)院骨腫瘤科主任牛曉輝此前在媒體上表示，此處提到的靶向創(chuàng)新藥，就是ABSK021。

研究表明，ABSK021可阻斷CSF1/CSF-1R信號通路，預期可在包括TGCT在內的多種巨噬細胞相關疾病的治療中發(fā)揮作用，這的確是一款能滿足未被滿足的臨床需求的“Best-in-class”藥品。正因為此，在2019年8月，ABSK021獲得美國FDA臨床試驗許可，2021年7月，和譽醫(yī)藥與曙方醫(yī)藥合作開發(fā)ABSK021針對神經(jīng)系統(tǒng)罕見病領域適應癥的應用。今年7月，CSF-1R抑制劑ABSK021獲國家藥監(jiān)局的突破性療法認證，并在10月獲CDE批準進入對腱鞘巨細胞瘤患者的關鍵臨床III期試驗，有望成為中國首個上市的CSF-1R抑制劑。

而ABSK021的首發(fā)適應癥選擇，也是基于了解市場布局的基礎邏輯。不管是中國還是海外，CSF-1靶向藥已經(jīng)有數(shù)個陸續(xù)上市和研發(fā)，海外的大藥企輝瑞、BI（勃林格殷格翰）、第一三共等都已手持CSF-1抑制劑，但它們的適應癥多在另一種罕見病——漸凍癥。ABSK021不僅在中國，在海外也很有機會。

“創(chuàng)新藥有它內在的一套流程，選靶點的時候一定要兼顧靶點創(chuàng)新性和成藥性?！毙煲忉尯妥u的研發(fā)管線思路，一旦選定靶點后投入巨大，因此一定要盡量看準創(chuàng)新和差異化，看清是否滿足了臨床和市場需求。

這也是和譽醫(yī)藥選擇腫瘤精準治療的原因，“靶點不怕內卷，怕的就是你跟人家一模一樣，幾十家公司搶市場沒意思，你做出來以后，你就是中國的NO.1，你賣起來不用跟人家競爭。”徐耀昌表示，“科學家要有情懷，做的事情要解決社會迫切需要的東西。”

觀其言，知其行，這些案例，也只是和譽眾多管線進展中的個案。在和譽醫(yī)藥的管線進程表中，已經(jīng)有了多項“全球首個”，例如已經(jīng)完成首例患者給藥的ABSK061是全球范圍內第一個同時獲得國家藥監(jiān)局和美國FDA許可，并且進入臨床試驗階段的選擇性FGFR2/3小分子抑制劑。

除了單藥研究，聯(lián)合用藥也是和譽醫(yī)藥正在探索的重要方向，公司多項BD合作正在推行過程中。去年4月，和譽醫(yī)藥與燃石醫(yī)學合作開發(fā)的ABSK091 ，一種CDx試劑；10月，與羅氏就ABSK011和PD-L1抗體阿替利珠單抗達成合作；今年2月，與百濟神州就ABSK091和抗PD-1抗體替雷利珠單抗聯(lián)合用藥達成合作。

在Biotech們競相出海的當前，和譽醫(yī)藥也走在前面， 2019年11月，和譽醫(yī)藥與阿斯利康簽訂獨家授權合約，獲得ABSK091(AZD4547)的全球范圍內的開發(fā)、制造和商業(yè)化權利。2022年年初，和譽醫(yī)藥與禮來達成了高達2.58億美元的co-discovery全球合作和獨家許可協(xié)議。

根據(jù)公司規(guī)劃，和譽醫(yī)藥計劃于今年提交ABSK121、ABSK051和ABSK012的臨床申請。并且，公司還選定了兩款新一代小分子藥物，正處于臨床前開發(fā)階段，分別為ABSK112和ABSK071。正是因為公司差異化管線布局和持續(xù)性的臨床進展，徐耀昌對未來滿懷信心。

“如果能一個、兩個、三個，不斷把新藥做出來，新藥的優(yōu)勢也會得到二級市場的認可，”徐耀昌表示，當初的初衷就是去解決沒有滿足的臨床需求，因此管線研發(fā)推進、商業(yè)化能力必然為公司帶來估值的提升，“只要踏踏實實做藥，整個生物醫(yī)藥形勢變好了，失去的估值也就會回來?！?/p>

對于中國創(chuàng)新藥的未來，徐耀昌很有信心，他認為中國創(chuàng)新藥現(xiàn)在剛剛進入收獲期，而對于創(chuàng)新藥企來說，需要真正的自主創(chuàng)新，真正做到First–in-class，“不能雷同，即使同樣的靶點，也要有創(chuàng)新。”

與此同時，徐耀昌也保持著一種新藥研發(fā)的緊迫感，“十年是一個馬拉松，這個馬拉松過程當中，一步都不能松懈，松懈一步說不定這個項目就落后了，落后了就可能沒有機會了。”徐耀昌說，我們就是在永不松懈地追求創(chuàng)制新藥的目標。

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