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為什么幽門螺桿菌治的消化道癌癥都與它有關(guān)
2020-11-18 13:41:33 來源:胃腸病科普 編輯:

幽門螺桿菌是一種高感染率的常見細(xì)菌。流行病學(xué)證實(shí)胃炎、消化性潰瘍、非賁門胃癌、低級別B細(xì)胞MALT淋巴瘤等均與幽門螺桿菌感染有關(guān),早在1994年,國際癌癥研究機(jī)構(gòu)將幽門螺桿菌定義為Ⅰ類致癌原,可能作為“啟動子”觸發(fā)correa級聯(lián)反應(yīng),即正常胃黏膜-慢性非萎縮性胃炎-萎縮性胃炎-腸上皮化生/不典型增生-腸型胃癌,增加了胃癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

幽門螺桿菌感染不僅是胃癌發(fā)生的高危因素,也與其他消化系統(tǒng)腫瘤,如食管癌、結(jié)腸癌、肝癌、胰腺癌等的發(fā)生密切相關(guān),根除幽門螺桿菌治療可預(yù)防消化道惡性腫瘤的發(fā)生,使高?;颊攉@益。

幽門螺桿菌電鏡圖像

01幽門螺桿菌與胃癌

據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì),胃癌在惡性腫瘤死因構(gòu)成中高居第3位,全球每年約有72萬余人死于胃癌,而這些患者約半數(shù)來自中國,我國已經(jīng)成為全球胃癌高發(fā)區(qū)之一。

幽門螺桿菌感染是胃癌發(fā)生的重要病原學(xué)因素,約78%的非賁門癌與幽門螺桿菌感染有關(guān)。

根除幽門螺桿菌治療可能成為預(yù)防胃癌發(fā)生、降低病死率的重要策略之一。

北大季加孚教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究表明,根除HP可降低39%的胃癌罹患幾率。

胃癌胃鏡圖片

Lee等對根除幽門螺桿菌以預(yù)防胃癌發(fā)生的有效性進(jìn)行了綜合24項(xiàng)研究,對48064個(gè)病例的大樣本進(jìn)行了meta分析,結(jié)果顯示,根除幽門螺桿菌能夠有效降低胃癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)(IRR=0.53,95%可信區(qū)間0.44~0.64),并在分層分析中指出胃癌發(fā)病高危因素的人群根除幽門螺桿菌獲益更大。

幽門螺桿菌感染造成嚴(yán)重臨床結(jié)局的發(fā)生是一個(gè)長周期、多因素共同作用的復(fù)雜過程,這與感染菌株毒力因子差異、幽門螺桿菌與宿主相互作用以及環(huán)境因素密切相關(guān)。目前,幽門螺桿菌的致癌機(jī)制尚不明確,可能與其粘附定植、免疫逃逸、細(xì)胞損傷等有關(guān)。

幽門螺桿菌通過一系列外膜蛋白與宿主細(xì)胞表面受體相互作用,牢固粘附于胃黏膜上皮細(xì)胞,長期持續(xù)的感染是胃癌發(fā)生的基礎(chǔ)。幽門螺桿菌能夠長期定植于胃內(nèi),不被宿主先天及獲得性免疫反應(yīng)清除,其關(guān)鍵策略是免疫逃逸,而毒力因子是免疫逃逸的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。幽門螺桿菌誘導(dǎo)胃粘膜上皮細(xì)胞的DNA損傷是其致腫瘤發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。

既往動物實(shí)驗(yàn)及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí),幽門螺桿菌可以誘發(fā)宿主細(xì)胞DNA雙鏈斷裂,導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定以及染色體畸變,從而發(fā)生癌變。

02幽門螺桿菌與食管癌

上圖:早期食管癌內(nèi)鏡圖像

食管癌的發(fā)病率高、致死率高、診斷率低,其發(fā)病機(jī)制尚不明確。近年來,幽門螺桿菌與食管癌發(fā)生的相關(guān)性成為目前研究的熱點(diǎn)。幽門螺桿菌與食管腺癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。

但幽門螺桿菌對于食管腺癌的發(fā)生究竟是起到保護(hù)作用還是致病作用,根除幽門螺桿菌是否能夠使感染者獲益仍存在爭議。

Corley等曾提出胃內(nèi)幽門螺桿菌感染對于反流性食管炎、Barrett′s食管的發(fā)病起到保護(hù)作用,這可能減少了癌前疾病的發(fā)生。流行病學(xué)指出,幽門螺桿菌感染者食管腺癌的發(fā)病率與非感染者相比,降低了約40%。

另有研究指出,幽門螺桿菌20%~70%可能定植于胃上皮化生的食管下段,能夠通過破壞細(xì)胞增殖與凋亡的平衡引起炎癥反應(yīng)、腸上皮化生、甚至食管癌。

幽門螺桿菌CagA陽性菌株可以誘導(dǎo)食管非特異性胃柱狀上皮化生的粘膜發(fā)生DAPA、THBS1基因甲基化,從而造成感染粘膜的細(xì)胞生長、分化以及腫瘤抑制機(jī)制的紊亂。

根除幽門螺桿菌有可能早期阻斷Barrett′s以及Barrett′s相關(guān)腺癌的發(fā)生。Liu等構(gòu)建了幽門螺桿菌感染鼠胃食管反流病模型,提出幽門螺桿菌定植于食管能夠誘導(dǎo)嚴(yán)重的食管炎,并且增加了Barrett′s食管及食管腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),其致病機(jī)制可能是幽門螺桿菌感染上調(diào)了COX-2的表達(dá),從而誘導(dǎo)了腸上皮化生,進(jìn)而促進(jìn)了腫瘤的形成。

而在食管鱗狀細(xì)胞癌患者中,感染幽門螺桿菌組與未感染對照組相比較,食管鱗癌的發(fā)病率無顯著差異,這說明幽門螺桿菌可能并不能增加其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

03幽門螺桿菌與結(jié)腸癌

上圖:進(jìn)展期結(jié)腸癌

結(jié)直腸癌的發(fā)病率在東亞地區(qū)呈現(xiàn)持續(xù)升高的趨勢,對于高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體進(jìn)行早期篩查并進(jìn)行有效的隨訪是預(yù)防結(jié)直腸癌發(fā)生的有效方法。吸煙、飲酒、代謝綜合征等均為結(jié)直腸癌高危因素。

有研究表明,幽門螺桿菌感染也能夠增加結(jié)直腸惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

在對4466例行胃鏡及腸鏡檢查患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),結(jié)腸腺瘤患者幽門螺桿菌的感染率是對照組的1.28倍(95%可信區(qū)間1.11~1.47),而這種差異在進(jìn)展期腺瘤(OR=1.84,95%可信區(qū)間1.25~2.70)及多發(fā)腺瘤(OR=1.72,95%可信區(qū)間1.26~2.35)中更加顯著,幽門螺桿菌感染可能是結(jié)腸腺瘤發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

但一項(xiàng)納入了392例幽門螺桿菌血清學(xué)陽性患者及774例陰性對照的巢式患者研究分析了高加索人種幽門螺桿菌血清學(xué)陽性與結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),這可能意味著幽門螺桿菌與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性是人群依賴性。

幽門螺桿菌感染誘發(fā)結(jié)直腸癌的機(jī)制尚不明確,其可能機(jī)制為:

1)幽門螺桿菌感染通常能使胃泌素分泌增加,作為有絲分裂原誘導(dǎo)腸粘膜細(xì)胞的增殖,從而引起細(xì)胞惡變,高胃泌素血癥可以使結(jié)腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加4倍。

2)幽門螺桿菌感染使胃酸減少,可能造成腸道菌群失調(diào),從而使結(jié)腸腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高。

3)幽門螺桿菌毒力因子可誘發(fā)炎癥反應(yīng),損傷腸粘膜上皮細(xì)胞,從而導(dǎo)致結(jié)腸癌的發(fā)生。

04幽門螺桿菌與原發(fā)性肝癌

上圖:原發(fā)性肝癌超聲圖像,肝靜脈內(nèi)癌栓形成

原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一,其致病機(jī)制尚未完全明確,普遍認(rèn)為其與慢性病毒感染有關(guān)。其中,乙型肝炎病毒感染占50%以上,即原發(fā)性肝癌的典型發(fā)生過程為乙型肝炎病毒感染-慢性肝炎-肝硬化-肝癌。

幽門螺桿菌感染與原發(fā)性肝癌的相關(guān)性,可能是其為致病因素或者伴發(fā)感染,再次為原發(fā)性肝癌的致病機(jī)制研究打開了細(xì)菌-肝癌的新視角。

Nilsson等在肝細(xì)胞癌及膽管細(xì)胞癌樣本中證實(shí)了幽門螺桿菌及其相似物種的存在。Dore等發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌幽門螺桿菌陽性率為73%,遠(yuǎn)高于肝硬化的58%及慢性肝炎的39%。

近年來,有研究發(fā)現(xiàn),幽門螺桿菌與乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)感染關(guān)系密切,其可能在肝硬化向原發(fā)性肝癌進(jìn)展過程中起到協(xié)同作用。幽門螺桿菌定植于肝的機(jī)制尚不明確,可能與胃內(nèi)細(xì)菌通過門靜脈易位有關(guān),尤其是在慢性肝病進(jìn)展為門脈高壓之后更易發(fā)生。

體外實(shí)驗(yàn)證實(shí),幽門螺桿菌能夠通過其毒力因子粘附于肝細(xì)胞表面,并通過細(xì)胞表面受體β1-integrin侵入肝細(xì)胞內(nèi)部,這種內(nèi)化作用可能是幽門螺桿菌逃避宿主免疫系統(tǒng)清除的重要策略,而長期的幽門螺桿菌感染能夠破壞肝細(xì)胞增殖與凋亡的平衡,增加轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1介導(dǎo)腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

幽門螺桿菌菌株的特異性與肝疾病的嚴(yán)重程度有關(guān),毒力因子在其致病過程中起到重要作用。

幽門螺桿菌感染與膽管細(xì)胞癌的發(fā)生也有密切關(guān)系。Boonyanugomol等發(fā)現(xiàn),膽管細(xì)胞癌患者幽門螺桿菌感染率較對照組顯著升高,并在膽管癌細(xì)胞系中證實(shí)CagA致病島編碼基因參與了幽門螺桿菌的內(nèi)化過程,并通過NOD1以及MyD88依賴性途徑誘導(dǎo)膽管癌細(xì)胞產(chǎn)生IL-8,誘發(fā)炎癥反應(yīng)。

05幽門螺桿菌與胰腺癌

上圖:胰腺解剖位置示意

近年來,胰腺癌的發(fā)病率明顯上升,但早期無明顯癥狀,多于進(jìn)展期得到診斷,且對治療反應(yīng)差,是高病死率的惡性腫瘤之一。

目前,幽門螺桿菌與胰腺癌的發(fā)病存在相關(guān)性,但結(jié)論尚存爭議。

Xiao等在meta分析中發(fā)現(xiàn),幽門螺桿菌感染與胰腺癌的發(fā)生關(guān)系密切,而且在亞組分析中發(fā)現(xiàn),在歐洲及東亞地區(qū)人群中相關(guān)性更加顯著,而在北美洲人群中無顯著相關(guān)性,CagA陽性菌株與胰腺癌的發(fā)病并無確切關(guān)系,這提示幽門螺桿菌可能是胰腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素,這種相關(guān)性可能存在人種及地區(qū)差異。

而一項(xiàng)歐洲人群的巢式病例對照研究中并未發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌血清學(xué)陽性或CagA血清學(xué)陽性與胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在顯著相關(guān)性。而Ai等發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者幽門螺桿菌感染率及CagA陽性率顯著高于對照組,推測幽門螺桿菌是胰腺癌發(fā)病的高危因素,根除幽門螺桿菌治療可預(yù)防胰腺癌的發(fā)生。

Takayama等將幽門螺桿菌與胰腺癌細(xì)胞共同培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染能夠激活NK-κB、AP-1、SRE信號通路,并能夠誘導(dǎo)IL-8及VEGF釋放,幽門螺桿菌毒力因子CagA能夠進(jìn)入胰腺癌細(xì)胞,推測幽門螺桿菌致胰腺癌的機(jī)制與其致胃癌機(jī)制相似。

幽門螺桿菌

06結(jié)語

近年來,消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病率逐年上升,明確惡性腫瘤的高危因素,并進(jìn)行早期干預(yù)是預(yù)防惡性腫瘤發(fā)生的重要策略。

幽門螺桿菌感染是胃癌的致病因素之一,憑借其特有的生物學(xué)特性及毒力因子能夠粘附定植于胃粘膜上皮細(xì)胞、逃避宿主免疫監(jiān)視并持續(xù)損傷胃粘膜上皮細(xì)胞,在癌前疾病發(fā)生前進(jìn)行根除幽門螺桿菌治療,能夠有效預(yù)防胃癌的發(fā)生。

另外,幽門螺桿菌也可能是食管癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胰腺癌發(fā)生的高危因素,但其相關(guān)性尚存在爭議,致病機(jī)制尚不完全清楚。

根除幽門螺桿菌治療是否能夠預(yù)防消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)生,使高危人群獲益還有待于進(jìn)一步研究。

總之,Hp感染可能參與食管腺癌、胃癌和結(jié)直腸癌的發(fā)展,通過根除Hp感染可能抑制這些癌癥的發(fā)生。這一結(jié)論至少在一些亞組人群中已獲得數(shù)據(jù)支持,但需要進(jìn)一步的研究來最終證實(shí)。

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