21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者 季媛媛 上海報道 近日，市場消息稱，長春百克生物科技股份公司（以下簡稱“百克生物”）研發(fā)的帶狀皰疹減毒活疫苗，于4月10日收到國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)的《生物制品批簽發(fā)證明》。就此消息的真實性，21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者第一時間通過多方渠道證實，該消息屬實。這意味著，首款國產(chǎn)帶狀皰疹疫苗即將在國內(nèi)開打。

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根據(jù)官方信息，1月31日，百克生物發(fā)布公告稱，公司近日收到國家藥品監(jiān)督管理局下發(fā)的帶狀皰疹減毒活疫苗的《藥品注冊證書》。而根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)，百克生物的帶狀皰疹減毒活疫苗獲批適用于40歲及以上成人，此前曾被授予優(yōu)先審評資格。

當(dāng)前國內(nèi)帶狀皰疹疫苗市場，現(xiàn)有產(chǎn)品由葛蘭素史克（GSK）研制，適用于50歲及以上成人的重組帶狀皰疹疫苗欣安立適（Shingrix）。Shingrix于2017年10月獲FDA批準(zhǔn)上市，2020年6月28日正式在中國上市銷售，全程2劑接種，為50歲及以上人群提供超過90%的保護效力。

在談及帶狀皰疹減毒活疫苗的保護效力數(shù)據(jù)相關(guān)問題時，近日百克生物在投資者關(guān)系平臺上回復(fù)稱，疫苗的評價包括保護效力、副反應(yīng)等維度，公司帶狀皰疹減毒活疫苗保護效力與相同技術(shù)路線產(chǎn)品相當(dāng)；且相較于相同技術(shù)路線及重組技術(shù)路線的現(xiàn)有產(chǎn)品副反應(yīng)較小。詳細(xì)數(shù)據(jù)將在專業(yè)期刊發(fā)布。不過，截至發(fā)稿前，百克生物帶狀皰疹減毒活疫苗的保護效力數(shù)據(jù)尚未完整公布。

如此，圍繞中外兩款帶狀皰疹疫苗的保護效力相關(guān)問題也備受市場關(guān)注。對此，有臨床專家對21世紀(jì)經(jīng)濟報道表示，對于疫苗而言，保護效力是最為關(guān)鍵的指標(biāo)，而不同技術(shù)路線的疫苗會產(chǎn)生不一樣的保護效力，由于老年人有免疫衰退的現(xiàn)象，50-70歲以上的老年人需要選擇保護效力較為顯著的疫苗來接種。另外在血液疾病、腫瘤、慢性病等免疫缺陷人群，也尤其需要選擇保護效力較好的疫苗進行接種。

“帶狀皰疹病毒發(fā)病率是一千分之三到五人，隨著年齡的增加，發(fā)病的人數(shù)也會增加。我國50歲以上的人群，每年新發(fā)的帶狀皰疹病毒是156萬人。此前，我們做的調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，北京三分之一的人一生中都會感染一次。針對帶狀皰疹的疫苗的選擇，安全性和保護效力都是關(guān)鍵指標(biāo)?！鄙鲜雠R床專家說。

帶狀皰疹疫苗接種需求旺盛

帶狀皰疹是一種常發(fā)生于老齡人群、免疫功能低下和慢性病人群皮膚上的一種簇集型水皰病，由潛伏在神經(jīng)元內(nèi)的水痘－帶狀皰疹病毒重新激活引發(fā)。帶狀皰疹的持續(xù)性疼痛使患者飽受痛苦，帶來嚴(yán)重的精神負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

據(jù)國家衛(wèi)生健康委預(yù)計，到2035年左右，我國60歲及以上老年人口將突破4億，進入重度老齡化階段，而老年人機體免疫力下降，基礎(chǔ)疾病多，易患各種感染性疾病或癥狀加重，疾病負(fù)擔(dān)重。其中，在帶狀皰疹這一疾病方面，據(jù)估計，在一般人群中大約1/3在一生中會患帶狀皰疹，但在85歲及以上人群中大約1/2會患帶狀皰疹，中國60歲及以上人群中帶狀皰疹發(fā)病率較高，帶來較重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。而從經(jīng)濟學(xué)評價的結(jié)果來看，國外相關(guān)研究結(jié)果表明，大規(guī)模的接種帶狀皰疹疫苗可以預(yù)防約43萬例的病例。

這也推動了國內(nèi)疫苗市場的不斷發(fā)展。根據(jù)咨詢機構(gòu)的預(yù)測，2030年中國帶狀皰疹疫苗市場規(guī)模將達(dá)到560億元，臨床需求巨大。如此也引得國內(nèi)不少企業(yè)加速布局這一市場。除了百克生物研發(fā)進度國內(nèi)第一之外，目前，國內(nèi)有多家企業(yè)在布局帶狀皰疹疫苗，包括萬泰生物、沃森生物、智飛生物、復(fù)星醫(yī)藥旗下的大連雅立峰、上海生物制品研究所、長春祈健、賽升藥業(yè)參股公司北京綠竹生物、康希諾等。 此外，北京萬泰生物和上海生物制品研究所的帶狀皰疹減毒活疫苗也均進入臨床試驗。2022年12月19日，瑞科生物宣布新佐劑重組帶狀皰疹疫苗REC610的臨床試驗申請獲得菲律賓批準(zhǔn)，將與葛蘭素史克Shingrix進行頭對頭的臨床研究。而沃森生物還在開展新一代帶狀皰疹疫苗的研發(fā)——帶狀皰疹mRNA疫苗，沃森生物方面表示，帶狀皰疹mRNA疫苗可看作第三代帶狀皰疹疫苗。

“50歲以上的老年人，如果接種了帶狀皰疹疫苗，在十年以內(nèi)患帶狀皰疹的概率可以下降90%。從疾病的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)來看，每年帶狀皰疹病毒治療花大概是13億元。除了經(jīng)濟上的損失，患者更多的會經(jīng)歷心理、身體上疼痛的折磨，對生活質(zhì)量的下降會帶來較大的影響。”上述臨床專家說，目前還沒有查到我國有針對帶狀皰疹疫苗經(jīng)濟學(xué)評價這樣的結(jié)果，但是在美國和加拿大的研究顯示，分別是在50歲和60歲以上的人群中接種帶狀皰疹疫苗，增量成本效果比是每個質(zhì)量調(diào)整壽命年(QALY, Quality-adjusted life year)分別是3.8到3.9萬每人，這也從側(cè)面說明國內(nèi)帶狀皰疹疫苗市場需求較大。

申萬宏源也預(yù)計，到2026-2030年，隨著產(chǎn)品增加，市場推廣加強，滲透率將加速提升。參考近三年23價肺炎疫苗滲透率2%-6%（國內(nèi)老年人疫苗成熟品種），到2030年，帶狀皰疹疫苗接種人數(shù)有望突破1500萬人。

在百克生物的帶狀皰疹減毒活疫苗獲批之前，國內(nèi)僅有一款疫苗可供選擇，即GSK的重組帶狀皰疹疫苗Shingrix（商品名：欣安立適），國內(nèi)帶狀皰疹疫苗市場被進口壟斷。

根據(jù)GSK發(fā)布的財報數(shù)據(jù)，自上市之后，全球帶狀皰疹疫苗市場規(guī)?？焖僭鲩L，2021年Shingrix實現(xiàn)銷售收入23.7億美元。在2022年，Shingrix表現(xiàn)更為強勁，是GSK銷售額最高的單品，全年營收近30億英鎊（折合人民幣約245億元），增幅高達(dá)72%。

不同疫苗技術(shù)路線下的保護效力爭議

Shingrix之所以能實現(xiàn)高增長，其背后的原因被業(yè)內(nèi)認(rèn)為是保護效力可觀。GSK官方發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，Shingrix重組疫苗50-59歲人群保護效力96.6%、60-69歲人群保護效力97.4%、70歲以上人群保護效力91.3%。

此外，根據(jù)最新臨床數(shù)據(jù)顯示，重組帶狀皰疹疫苗欣安立適能夠為50歲及以上成人提供至少10年的保護。50歲及以上成人接種欣安立適后，在現(xiàn)有長達(dá)10年的隨訪期中能夠維持臨床獲益。就主要研究終點而言，在初次接種后約6至10年的隨訪期間，欣安立適對帶狀皰疹的總體保護效力超過80%。此外，在研究隨訪期間未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題。

這也使得業(yè)內(nèi)人士對于百克生物的此款帶狀皰疹疫苗的保護效力更為關(guān)注。據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者多方面了解發(fā)現(xiàn)，百克帶狀皰疹減毒活疫苗的保護效力上，40-49歲人群保護效力為37.41%、50-59歲人群保護效力為62.72%、60-69歲人群保護效力為64.43%、70歲以上人群保護效力為18.63%。

圖片來源：21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者根據(jù)公開信息制圖

對此，有疫苗學(xué)專家對21世紀(jì)經(jīng)濟報道記者表示，成人疫苗尤其是老年疫苗的需求持續(xù)擴增，針對老年人群的疫苗研發(fā)也將是未來深入探索的重要版圖。從技術(shù)路線角度看，疫苗主要技術(shù)路線包括傳統(tǒng)的技術(shù)路線:減毒活、滅活疫苗，兩者技術(shù)較為成熟，然而也有一定的局限性。隨著疫苗需求的不斷演變，多種創(chuàng)新技術(shù)路線疫苗問世，比如多糖結(jié)合蛋白疫苗、重組亞單位蛋白疫苗，這些創(chuàng)新技術(shù)也被逐步應(yīng)用在老年疫苗當(dāng)中，如13價/20價肺炎疫苗、帶狀皰疹疫苗等。

“分技術(shù)路線來看，減毒活疫苗在制作工藝上市將病原體經(jīng)基因工程改造或其他方式減毒后，仍保留其抗原性的一類疫苗。這也使得在安全性方面，有毒力復(fù)原的潛在可能，可能產(chǎn)生輕微的臨床癥狀，特別需要注意的是，這類疫苗免疫抑制或免疫功能低下人群要慎重選擇。同時，在應(yīng)答強度方面，這類疫苗有較強應(yīng)答，但也有例外。”上述疫苗學(xué)專家介紹，相比之下，重組亞單位蛋白疫苗主要是通過基因工程的方法，將病原體特異蛋白基因整合到合適的表達(dá)系統(tǒng)如大廠埃希菌原核表達(dá)系統(tǒng)、酵母、昆蟲細(xì)胞和哺乳動物細(xì)胞等真核表達(dá)系統(tǒng)，通過體外大量培養(yǎng)表達(dá)病原體蛋白，再經(jīng)純化制備而成。

“50歲以上的人群中，帶狀皰疹減毒活疫苗的免疫效力和免疫原性與接種者的年齡成負(fù)相關(guān)，這種情況表明帶狀皰疹減毒活疫苗在老年人中的免疫原性存在一定的劣勢。相比之下，重組亞單位蛋白疫苗具有良好的安全性和穩(wěn)定性，能為免疫受損者使用。同時，可以使其對老年人也有較強應(yīng)答。”該疫苗學(xué)家補充道，基于此也要求企業(yè)在進行老年人疫苗的優(yōu)化及研發(fā)應(yīng)結(jié)合老年人的免疫特點，制定相應(yīng)的疫苗設(shè)計策略，可以添加合適的疫苗佐劑。同時，老年人疫苗佐劑的開發(fā)與更新也需要同步開展，更有針對性的佐劑能夠微調(diào)免疫應(yīng)答，選擇性地刺激通路，從而實現(xiàn)持久的免疫保護。

一直以來，老年人的免疫系統(tǒng)是疫苗接種應(yīng)答的關(guān)鍵，深入研究年齡相關(guān)的免疫系統(tǒng)變化將指導(dǎo)老年人現(xiàn)有疫苗的優(yōu)化和開發(fā)，而這也已經(jīng)成為行業(yè)需要聚焦的一大方向。

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