高血壓是人類最為普遍的基礎(chǔ)疾病之一，也是單一最大的致死因素，高血壓是一個(gè)全球性的大問題。全球超過 10 億人患有高血壓，其中我國(guó)有2.45億的高血壓患者，藥物治療是目前的主要治療手段，但整體的控制率不高，只有23%；作為非藥物治療高血壓技術(shù)，腎動(dòng)脈消融（Renal Denervation, RDN）一經(jīng)出世便受到廣泛關(guān)注，伴隨著各項(xiàng)臨床試驗(yàn)的開展，RDN研究不斷深入、消融設(shè)備及消融方法不斷創(chuàng)新與改進(jìn)，RDN的降壓療效已得到驗(yàn)證。

剛剛落下帷幕的長(zhǎng)城會(huì)上，RDN無疑是一大熱詞，長(zhǎng)城會(huì)圍繞試驗(yàn)設(shè)計(jì)、產(chǎn)品迭代、成功消融標(biāo)準(zhǔn)、患者人群、還有學(xué)科發(fā)展開展深入廣泛的探討；而昨日凌晨SPYRAL HTN-ON MED Expansion結(jié)果發(fā)布，無疑是打響了RDN賽道最后一棒的槍聲。

(資料圖片僅供參考)

要知道，這個(gè)心血管領(lǐng)域如今的最熱門賽道，不僅有跨國(guó)公司領(lǐng)跑，也有國(guó)內(nèi)企業(yè)的齊頭并進(jìn)。誰會(huì)是那匹意想不到的黑馬？在多個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果尚未發(fā)布的情況下，我們不妨看看行業(yè)內(nèi)4家獲得FDA突破設(shè)備認(rèn)定、代表著獨(dú)特創(chuàng)新主流技術(shù)的企業(yè)的項(xiàng)目注冊(cè)進(jìn)度:

如圖，2020-2021年，F(xiàn)DA陸續(xù)認(rèn)定美敦力、ReCor Medical，Sonivies及魅麗緯葉四家公司的RDN產(chǎn)品為“突破性器械”，其中，“國(guó)貨之光”上海魅麗緯葉是唯一一家國(guó)產(chǎn)獲得美國(guó)FDA突破性器械認(rèn)證的本土公司。歐洲高血壓學(xué)會(huì)、美國(guó)心臟造影及介入學(xué)會(huì)均于2021年發(fā)布專家共識(shí)聲明，肯定RDN的有效性并且定義了適用的患者人群。

昨日凌晨SPYRAL HTN-ON MED主要研究者David Kandzari教授于美國(guó)心臟協(xié)會(huì)科學(xué)會(huì)議（AHA）最新科學(xué)研究（Late-Breaking Clinical Science）揭曉SPYRAL HTN-ON MED全隊(duì)列研究6個(gè)月隨訪數(shù)據(jù)。美敦力已成功提交Symplicity Spyral PMA (Premarket Application)供FDA審批。

SPYRAL HTN-ON MED是一個(gè)全球多中心、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)，其目的在于評(píng)估Symplicity Spyral RDN系統(tǒng)用于治療未被控制的高血壓的有效性和安全性。該臨床研究共納入了337名未受控制的高血壓患者，入組患者可服用至多三種規(guī)定的降壓藥物，隨機(jī)按2：1分為RDN（n=205）與假對(duì)照（n=132），隨訪6個(gè)月，SPYRAL HTN-ON MED全隊(duì)列研究結(jié)果顯示：

● 服用高血壓藥物并且使用Symplicity Spyral腎動(dòng)脈交感神經(jīng)射頻消融系統(tǒng)的患者診室收縮壓（OSBP）顯著降低9.9 mmHg（P=0.001），夜間24小時(shí)動(dòng)態(tài)收縮壓（ABPM）顯著降低6.7 mmHg（P=0.01）

● 假手術(shù)組患者由于藥物依從性不佳導(dǎo)致更高的藥物負(fù)荷，并且隨訪期間受新冠疫情的影響，6個(gè)月時(shí)RDN組24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓降幅與假手術(shù)組相比沒有顯著性差異

圖一：SPYRAL HTN-ON MED全隊(duì)列研究6個(gè)月隨訪結(jié)果

● 研究達(dá)到主要安全性終點(diǎn)，僅0.4%主要不良事件發(fā)生率

● 研究使用勝率分析（Win Ratio），考慮RDN術(shù)后24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓降壓效果及藥物負(fù)荷差異的復(fù)合終點(diǎn)，顯示RDN組勝率是假手術(shù)組的1.5倍

● 6個(gè)月時(shí)RDN組的藥物負(fù)荷顯著低于假手術(shù)組（2.9 vs. 3.5, p = 0.04）

● RDN組血壓控制在目標(biāo)范圍內(nèi)的時(shí)間（Time in Target Range, TTR）高于假手術(shù)組（16.0% vs. 8.5%, p<0.01）

SPYRAL HTN-ON MED主要研究者David Kandzari教授認(rèn)為，“ON MED研究證實(shí)，RDN術(shù)后可顯著降低診室血壓，這也是臨床中最常使用的評(píng)估方式。RDN術(shù)后可降低24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓，但是降壓效果與假手術(shù)組相比無顯著性差異。研究中超過80%的患者是在新冠疫情期間進(jìn)行的隨訪。與疫情前入組的患者相比，疫情期間入組患者的基線24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓具有明顯差異，這可能是由于疫情期間患者的行為和生活方式發(fā)生了改變。更重要的是，與RDN組相比，假手術(shù)組患者增加了服藥量，這些因素都有可能弱化RDN組24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓的降壓效果?！?/p>

AHA年會(huì)發(fā)布該項(xiàng)研究的結(jié)果后，國(guó)內(nèi)的心血管領(lǐng)域的專家對(duì)此結(jié)果如何評(píng)價(jià)？我們采訪了北京大學(xué)人民醫(yī)院高血壓首席專家、中國(guó)醫(yī)促會(huì)高血壓分會(huì)會(huì)長(zhǎng)、北京醫(yī)師協(xié)會(huì)高血壓分會(huì)主任委員孫寧玲教授與首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院副院長(zhǎng)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、國(guó)家心血管疾病臨床研究中心學(xué)術(shù)負(fù)責(zé)人周玉杰教授。

孫寧玲教授

孫寧玲教授認(rèn)為Spyral ON-MED的結(jié)果整體有效，雖然兩組間的動(dòng)態(tài)收縮壓未見顯著差異，對(duì)該臨床研究結(jié)果仍持樂觀態(tài)度，并對(duì)其結(jié)果點(diǎn)評(píng)如下：

1、Spyral HTN-ON MED擴(kuò)展臨床試驗(yàn)未能達(dá)到其主要有效性終點(diǎn)可能與臨床試驗(yàn)執(zhí)行因素有關(guān)：雖然Spyral HTN-ON MED和OFF med的試驗(yàn)設(shè)計(jì)在symplicity HTN-3的基礎(chǔ)上做了大量的改進(jìn)，但在臨床試驗(yàn)實(shí)際操作層面由于Covid-19疫情的影響，以及假手術(shù)組用藥明顯增加，使得其主要有效終點(diǎn)未能達(dá)到優(yōu)效性檢驗(yàn)的結(jié)果。

事實(shí)上，對(duì)此研究的進(jìn)一步分析認(rèn)為其原因在于：

1）在擴(kuò)展隊(duì)列期間，更多的RDN病人減少了藥物攝入，而對(duì)照組則更多地維持/及增加了藥物攝入。RDN組的藥物負(fù)荷是假手術(shù)組的十分之一。因而使得假手術(shù)組的降壓效果被放大。

2）ABPM的測(cè)試環(huán)境在COVID前和COVID后存在一定差異，他們通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)推測(cè)COVID在一定程度上改變了人們的行為和生活方式，從而對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的一致性造成了潛在影響。

2、在美敦力公司既往開展不同的臨床試驗(yàn)中， RDN對(duì)診室收縮壓絕對(duì)降幅表現(xiàn)出一致性，且在臨床試驗(yàn)的各個(gè)階段具有持續(xù)性。因此，RDN術(shù)可以顯著且有臨床意義地降低診室血壓。

此外，美敦力多個(gè)臨床試驗(yàn)的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果也顯示了其產(chǎn)品對(duì)于診室收縮壓絕對(duì)降幅的持續(xù)性和一致性。

3、值得注意的是HTN-ON MED擴(kuò)展性研究中，兩組間24小時(shí)動(dòng)態(tài)收縮壓雖然沒有明顯差異，但RDN組夜間動(dòng)態(tài)血壓顯著低于對(duì)照組，有研究顯示夜間血壓與CVD的死亡風(fēng)險(xiǎn)更相關(guān)，所以控制夜間血壓可以降低心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)^[1]。

4、產(chǎn)品的安全性證據(jù)：在HTN-ON MED和HTN- OFFMED研究中同時(shí)滿足試驗(yàn)的主要安全終點(diǎn)和整體增強(qiáng)安全終點(diǎn)。

綜上所述，SPYRAL HTN-ON MED Expansion臨床試驗(yàn)的結(jié)果表現(xiàn)出RDN對(duì)于血壓降低和減少藥物負(fù)荷的持續(xù)性和一致性，具有臨床意義，并且RDN手術(shù)是安全的。

周玉杰教授

周玉杰教授認(rèn)為，HTN-ON MEDExpansion試驗(yàn)最新發(fā)布的顯示：術(shù)后6個(gè)月時(shí)RDN組夜間動(dòng)態(tài)收縮壓下降6.7mmHg，對(duì)照組為3.0mmHg（組間治療差異:-3.7mmHg，p=0.01）；另外，RDN組的診室收縮壓降低9.9mmHg ，對(duì)照組為4.9 mmHg（組間治療差異:-4.9 mmHg，p=0.001）。該研究相比SPYRAL HTN-ON MED pilot擴(kuò)大了樣本量，試驗(yàn)結(jié)果整體有效?？梢酝ㄟ^整個(gè)隊(duì)列研究得出強(qiáng)有力的有效證據(jù)，預(yù)計(jì)遞交FDA可以獲得預(yù)期的注冊(cè)結(jié)果。

此外，從消融設(shè)備方面來說，仍可以進(jìn)一步優(yōu)化和改進(jìn)。事實(shí)上美敦力已有計(jì)劃進(jìn)行更新和改進(jìn)，包括導(dǎo)管的設(shè)計(jì)、消融儀的升級(jí)改進(jìn)以及新的消融能量模式等幾個(gè)方面以提高療效。

周教授介紹，RDN的技術(shù)和產(chǎn)品發(fā)展應(yīng)當(dāng)基于腎動(dòng)脈解剖結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，來實(shí)現(xiàn)技術(shù)改良和產(chǎn)品迭代，目前國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的Netrod六電極網(wǎng)籃狀射頻消融導(dǎo)管也在臨床研究過程中，在產(chǎn)品設(shè)計(jì)上這款導(dǎo)管可以適應(yīng)不同血管形態(tài)和直徑，貼壁良好，可實(shí)現(xiàn)六電極同步消融，形成連續(xù)能量場(chǎng)，消融效率效果更高；同時(shí)，整套系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了溫度、功率、阻抗、智能貼壁檢測(cè)和消融效果判定，大大減少了術(shù)者實(shí)操難度，節(jié)約手術(shù)時(shí)間。這項(xiàng)臨床研究目前正在準(zhǔn)備資料遞交NMPA，安貞醫(yī)院作為其主研單位，期待正式研究數(shù)據(jù)公布。

美敦力已經(jīng)正式向FDA遞交了PMA申請(qǐng)。FDA會(huì)如何考慮？我們采訪了前FDA器械中心的醫(yī)務(wù)官?gòu)埫鳀|博士。張博士認(rèn)為，首先，F(xiàn)DA在審批產(chǎn)品時(shí)本著患者的獲益應(yīng)大于風(fēng)險(xiǎn)原則，注重整體的有效性和安全性證據(jù)（”totality of evidence”），并非依賴于某個(gè)單獨(dú)的臨床試驗(yàn)結(jié)果。其次，產(chǎn)品臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和實(shí)際臨床意義會(huì)分開考慮，并且以臨床意義為主。

美敦力目前已經(jīng)著手推進(jìn)歐洲高血壓學(xué)會(huì)專家共識(shí)的撰寫，2024年有望將RDN術(shù)作為推薦術(shù)式納入ESH高血壓管理指南。同時(shí)美敦力也正在積極著手商業(yè)布局，與此同時(shí)，國(guó)內(nèi)的優(yōu)秀企業(yè)也迎頭趕上，期待十多年的RDN研發(fā)之路可以進(jìn)入快速發(fā)展的軌道，取得更多證據(jù)、造福更多患者。

在行業(yè)內(nèi)4家獲得FDA突破設(shè)備認(rèn)定的企業(yè)中，本土企業(yè)魅麗緯葉摒棄了RDN從心臟電生理消融平移的設(shè)計(jì)理念，完全根據(jù)腎動(dòng)脈及周圍交感神經(jīng)分布的解剖與生理特點(diǎn)，開發(fā)了創(chuàng)新性的六電極網(wǎng)籃狀消融導(dǎo)管，有消息稱，魅麗緯葉于今年上半年完成了臨床試驗(yàn)入組，其研究數(shù)據(jù)即將遞交申請(qǐng)國(guó)家局審批。

RDN賽道蓄勢(shì)待發(fā)，誰是黑馬？取得注冊(cè)證僅僅是拿到一張入場(chǎng)券，誰能給患者帶來最大獲益？如何規(guī)劃市場(chǎng)準(zhǔn)入？如何做好商業(yè)布局？各家RDN企業(yè)都將陸續(xù)交出答卷，誰是贏家，讓我們拭目以待。

[1]Yang W-Y, Melgarejo JD, Thijs L, et al. Association of offifice and ambulatory blood pressure with mortality and cardiovascular outcomes. JAMA 2019;322(5):409-420.

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