抗體藥物，正在進入以“雙抗”與“ADC”為代表的“工程化時代”，這會是個不小的技術浪潮。抗體藥物的“工程化改造浪潮”不涉及底層技術的顛覆、卻有著巨大的升級和拓展空間，對基礎積淀不足但試錯優(yōu)勢巨大的中國企業(yè)來說，正是揚長避短，發(fā)揮比較優(yōu)勢的難得機遇。

市場上對雙抗價值的理解有多種多樣，其中很多觀點認為雙抗藥物只不過是普通單抗1+1排列組合的游戲，并不認相比單抗或單抗聯(lián)用有顯著的增量價值。對此并不完全認同。過去一段時間，我們再梳理了一遍雙抗藥物的技術機理和臨床價值，以更新對行業(yè)的系統(tǒng)認知，歡迎多交流。

一、雙抗藥物的技術背景

雙抗是“雙特異性的單克隆抗體”或者說是“雙特異性單抗”的簡稱。因此，它們?nèi)匀粚儆凇皢慰埂薄徊贿^“雙特異性單抗”是雙特異性的，與單特異性的普通單抗有不小的差異。抗體藥物一般都是“Y”型分叉的IgG亞型抗體。普通IgG抗體有兩個scFv（單鏈可變區(qū)），這兩個scFv跟復制粘貼一般，是完全一樣的。因此，普通單抗藥物與天然單抗分子一樣，空有兩個識別域，卻只能識別一個抗原表位，屬于“二價單特異性”抗體。雙特異性單抗（下文統(tǒng)稱“雙抗”）則是通過工程化改造，擁有了識別兩個不同抗原表位的能力，這種新能力可以賦予雙抗一些新功能，進而創(chuàng)造新的臨床價值。

(資料圖片)

對于雙抗藥物，一個先決的技術問題，是如何實現(xiàn)“雙特異性”。一種思路，是保留單抗的天然結(jié)構，只是把兩個完全相同的識別域，換成兩個不同的識別域。另一種思路，是只截取帶有識別域的scFv，然后跟搭積木似的進行組合重構。前一種思路設計的雙抗屬于IgG-like，后一種思路設計的雙抗屬于Fragment-based，在它們基礎上衍生出了非常多的雙抗技術平臺。下圖列示了部分經(jīng)典設計，真實的結(jié)構多樣性會遠超下圖，這為雙抗藥物帶來一個重要的特征：很強的非標屬性。不同設計、不同結(jié)構，會帶來不同的產(chǎn)品性能。比如全球幾款進入臨床后期的PD1(PDL1)/CTLA4雙抗，它們在臨床實踐中的性能差異很大，已經(jīng)無法看成是可替代的同類產(chǎn)品。這種非標屬性使得雙抗和ADC等技術一樣，“門檻長在門里面”，不能簡單地用“賽道”思維去推演，而必須是“產(chǎn)品”邏輯去比較。如果做出來的產(chǎn)品性能遠遜于國內(nèi)外同行，那選對靶點也沒意義；如果做出來的產(chǎn)品性能遠超國內(nèi)外同行，那再多的低性能競品也不必擔心。

在“全長雙抗”還是“片段雙抗”的路線選擇上：

第一種思路是基于scFv片段的思路，因為設計靈活、生產(chǎn)純化簡單，在行業(yè)早期更受歡迎。其中，以安進的BiTE技術平臺最受關注，不僅誕生了第一款有真正臨床影響力的獲批雙抗（貝林妥歐），而且推進了大量候選藥物進入臨床；但BiTE分子量不夠大，在腎臟中會被腎小球濾出，導致血液中半衰期太短而必須高頻給藥。后來，安進自己也選擇了把Fc加回BiTE來延長半衰期。下圖總結(jié)了進臨床雙抗的結(jié)構分類，藍色部分增長緩慢，而土黃色部分增長迅猛，逐漸成為主流。因為半衰期和給藥頻次的考慮，結(jié)構路線之爭的天平已經(jīng)向包含F(xiàn)c的IgG-like傾斜。

上圖除了能告訴我們不同結(jié)構路線間的此消彼長外，也展示了2013年后全球雙抗藥物供給的爆發(fā)性增長。從正面的角度解讀，是雙抗賽道的價值越來越受認可；從負面的角度解讀，是未來的競爭壓力不容小覷。一個高度非標、且供給在迅猛發(fā)展的行業(yè)，能不能做出遠超同行競品的性能、或者開辟全新的賽道方向，對于實現(xiàn)不可替代性價值至關重要。

第二種思路是IgG-like雙抗的設計思路，這里仍然會有個“二價OR四價”的路線選擇問題：四價雙抗的設計是比較簡單的，在原來“Y”型分叉頭部再接兩個scFv（如康寧杰瑞的KN046等），或者尾部再接兩個scFv（如康方的AK104等）就能實現(xiàn)；二價雙抗的設計要麻煩得多，因為必須設計成非對稱結(jié)構，這會帶來“重鏈錯配”和“輕鏈錯配”的問題。為了解決二價IgG-like型雙抗的錯配問題，羅氏(基因泰克)的科學家先是通過引入突變創(chuàng)造“Knobe-In-Hole”(KIH)設計（類似卡扣），后來又在KIH基礎上延伸了“CrossMab”設計（放大輕鏈差異性），這樣就大大提高了正確配對比例和抗體得率。

這里有個問題：明明簡單的四價對稱雙抗就可以搞定，為什么非得舍近取遠去攻二價非對稱結(jié)構？我們的理解，與早期雙抗大多基于“T細胞接合器”（TCE）的背景有關。TCE一頭結(jié)合腫瘤細胞上的TAA（腫瘤相關抗原）、一頭結(jié)合T細胞上的CD3，然后利用雙特異性把腫瘤細胞和T細胞拉在一起去形成新的免疫突觸。如果把雙抗做成“2+2”四價對稱結(jié)構，雙抗上的兩個CD3識別域有可能會介導T細胞與T細胞的自相殘殺，因此需要做成“1+1”的非對稱二價或者，或者最多像羅氏“2:1”平臺那樣做成“2+1”結(jié)構，才能避免T細胞間的互殺風險

不過，我們在研究國產(chǎn)雙抗新藥時，“防錯配問題”很少聽到，因為國內(nèi)雙抗多數(shù)不涉及CD3靶點，像康寧杰瑞的KN046、康方生物的AK104等，直接做成對稱的四價雙抗就成。實際上這也引出了一個非常有意思的話題：國外大多數(shù)是帶CD3的T細胞接合器雙抗，國內(nèi)更多是帶PD1或PDL1的腫瘤免疫雙抗，國內(nèi)外雙抗格局差異非常大，是什么造成了這一大的格局差異？到底是國外的TCE雙抗更有價值，還是國內(nèi)的免疫雙抗更有前途？

在探討這個問題的答案之前，先看下雙抗藥物的發(fā)揮獨特臨床的機制基礎。

二、雙抗藥物的獨特價值1：關聯(lián)橋接

如果只是想結(jié)合兩個抗原，用兩個抗體聯(lián)用就可以，為什么還要去做雙抗？那是因為把兩個抗原的識別域綁定在一個分子上，會創(chuàng)造出單抗聯(lián)用所不可能擁有的新功能，也就是我們經(jīng)常會聽到的“1+1>2”。做成雙抗后才創(chuàng)造出來的全新功能（“>2”的那部分），是雙抗藥物價值的靈魂所在。

做成雙抗后創(chuàng)造的全新功能，有很多，臨床上最常利用的主要是兩類：

I. “關聯(lián)橋接”——通過橋接來創(chuàng)造新的免疫突觸（各種靶向CD3的TCE雙抗），或者通過橋接模擬酶的功能、促進反應復合物的形成（比如艾美賽珠單抗等）。

II. “雙重富集”——通過靶向同一靶點的不同表位，來強化對該靶點的親和識別（比如HER2雙表位雙抗等），或者通過靶向在同一局部富集的兩個分子來實現(xiàn)雙重富集（比如PD1/CTLA4雙抗等）。

我們先看下TCE（T-Cell Engager，T細胞接合器），為了表述方便，下文我們就先簡單地用“CD3雙抗”來代替T細胞接合器雙抗（同時用“PD1雙抗”代替腫瘤免疫雙抗）。

下圖是安進BiTE雙抗的機理示意。假設我們有一款CD3單抗和一款BCMA單抗，它們能識別CD3和BCMA，所以可以分別識別表達這兩個靶點的T細胞和骨髓瘤細胞。但這是兩個完全獨立的過程，無論怎么聯(lián)用也絕不可能實現(xiàn)讓結(jié)合的T細胞識別與攻擊識別的骨髓瘤細胞的功能。但如果把它們整合到成“BCMA*CD3雙抗”，兩個不同的抗原識別域會被“焊”在了一起，就能實現(xiàn)利用雙特異性將T細胞和腫瘤細胞拉到一起，創(chuàng)造全新的免疫突觸，誘導T細胞對腫瘤細胞的攻擊。

一款CD3雙抗在結(jié)合T細胞后，可以像“導航”一樣幫T細胞找到表達靶抗原(TAA)的腫瘤細胞，相當于給T細胞安裝了“重定位”的能力。這種“T細胞重定位”機制為什么能帶來強大的腫瘤殺傷效果？我們可以做個簡單的推論：假設人體內(nèi)有3000億個T細胞，假設這些T細胞分別表達1億種不同的TCR，那么別看T細胞總數(shù)如此龐大，但能識別某個特定靶點(比如BCMA)的T細胞可能也就3000個，問題是，這3000個識別目標抗原的T細胞還分布在“廣袤無垠的血液海洋”里，使得表達BCMA的多發(fā)骨髓瘤細胞很容易就蒙混過關。但如果我們使用的是不依賴TCR就能識別抗原的BCMA*CD3雙抗，原則上能被激活的就應該是3000億個而非3000個T細胞，就算只有1億個T細胞通過結(jié)合雙抗被賦予了“重定位BCMA靶點”的能力，那這1億個被重定位賦能識別BCMA的T細胞能發(fā)揮的抗癌效力，也遠超自身存在的3000個天然存在的BCMAT細胞能發(fā)揮的效果。

所以，CD3雙抗的強大之處，就在于能繞過TCR的限定、直接給T細胞賦予重定位的能力。普通T細胞被重定位賦能后，也能起到擁有對應TCR的T細胞才有的功能，能上戰(zhàn)場的戰(zhàn)士數(shù)量一下子千萬倍的增加，對抗癌療效的提升是不言而喻的。

到目前為止，CD3雙抗的TCR重定位機制看上去優(yōu)勢巨大、臨床數(shù)據(jù)也非常強大。但這樣的機理，同樣埋著一個不小的隱患：CD3雙抗通過“重定位”給普通T細胞賦能的機制，與CART療法中的CAR通過“重定位”給普通T細胞賦能的機制如出一轍。CART的制備機理，就是從患者身上抽取普通T細胞，然后通過病毒轉(zhuǎn)染在這些T細胞表面表達特定的CAR，CAR的胞外部分本質(zhì)就是個抗體。所以，表達CAR的T細胞，就相當于已經(jīng)結(jié)合CD3雙抗的T細胞，兩者都能被抗體拽著去尋找腫瘤細胞。問題是，同樣是為普通T細胞進行重定位賦能，CART從機理上說就有著比CD3雙抗更為強大的抗癌效率：1. CART在體外制備時就預裝了CAR，輸注后可以直接開戰(zhàn)，而CD3雙抗需要在體內(nèi)先結(jié)合T細胞，然后才能起到與CART類似的作用；2. CART的CAR除了胞外抗體部分，還有胞內(nèi)的共刺激域，這些共刺激域的存在，可以進一步刺激和提升CART的強大抗癌功能。

CD3雙抗，在抗癌機理上與CART高度重疊，而且后者在機理上似乎有著天然更高的抗癌效率，這讓CD3雙抗陷入一個尷尬的境地：邏輯上說，CD3雙抗能成藥的靶點，似乎CART也都能成藥，而且效率可能會始終強上一籌。雖然CART也有自己的問題，但它的療效優(yōu)勢，很可能會成為CD3雙抗揮之不去的陰影。

以BCMA靶點為例，該靶點是治療復發(fā)難治性多發(fā)骨髓瘤（R/R MM）的優(yōu)質(zhì)靶點，ADC、雙抗、CART等技術路線都有布局。下面是3種路線代表性產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)比較（非頭對頭數(shù)據(jù)僅供趨勢參考）：a、GSK的ADC藥物belantamab，在至少3線經(jīng)治患者中，ORR=34%、mPFS=4.9月、mOS=9.7月；b、強生的CD3雙抗teclistamab，在中位6線經(jīng)治患者中，ORR=63%、mPFS=11.3月；c、強生從傳奇引進的CART藥物Cilta-Cel，在中位6線經(jīng)治患者中，ORR=98%、28個月的PFS率55%、28個月時OS率70%。

Belantamab作為BCMA ADC藥物，在頭對頭3期中中未能擊敗泊馬度胺+低劑量地塞米松，GSK也已經(jīng)宣布從美國退市。Teclistamab作為BCMA*CD3雙抗藥物，6線經(jīng)治患者還能有如此高效和持久性，已經(jīng)非常優(yōu)秀。只是可惜了，BCMA CART藥物cilta-cel的療效有點逆天，預計中位生存期（mOS）在雙抗已經(jīng)大幅提升的基礎上，仍有機會進一步翻倍，這是巨大的“降維攻擊”優(yōu)勢，對BCMA*CD3雙抗的遠端價值預期會是嚴重壓制。

CART對CD3雙抗的壓制，并非BCMA靶點的特點現(xiàn)象，針對B細胞淋巴瘤/白血病的CD19/CD20靶向療法也有同樣問題。比如R/R B-ALL適應癥，CD19*CD3雙抗貝林妥歐的療效強勁，能將mOS從化療對照的4.0月大幅拉高到7.7月；而CD19 CART藥物tecartus，能在貝林妥歐強大療效的基礎上，將mOS以更大幅度拉升至18.2月。再比如R/R FL適應癥，CD20*CD3雙抗mosunetuzumab實現(xiàn)了22.8月的強大mOS，但在CART療法axi-cel的38.6月的mOS面前仍然相形見絀。

CD3雙抗與CART，說到底都是為了在T細胞和腫瘤細胞間直接建立免疫突觸，兩者是實現(xiàn)相似目的的不同技術路線，而機理上說，CART又比CD3雙抗更高效。于是，“如何與同靶點CART競爭”，成了大多數(shù)做CD3雙抗的藥企不得不去思考的問題。不過，這種重疊關系是CD3雙抗的麻煩，卻是CART的機遇。那些CD3雙抗已經(jīng)走通的靶點，都值得拿CART再做一遍。最新的一個案例是GPRC5D，同樣是治療R/R MM，強生在2020年公布了GPRC5D*CD3雙抗的1期數(shù)據(jù)：中位6線經(jīng)治患者，RP2D劑量，ORR=69%、VGPR=39%，展現(xiàn)了不錯的成藥前景。然后“不出意外”，一批CART企業(yè)迅速涌入做了GPRC5D CART。原啟生物動作比較快，2022年ASCO報告了小樣本研究結(jié)果：患者全部實現(xiàn)緩解（ORR=100%），5例BCMA CART經(jīng)治患者中2人sCR+2人VGPR+1人PR，“并不意外”地展現(xiàn)了顯著優(yōu)于同靶點CD3雙抗的療效潛力~CD3雙抗賽道，好不容易盼來一個新的潛力靶點，結(jié)果又一次為他人做了嫁衣裳。

那么，是不是所有雙抗賽道，都存在著被類似CART等競爭路線壓制的問題？這還真不是，下面我們要討論的腫瘤免疫，就是一個ADC和CART無法涉足、雙抗藥物大概率能站上可比競品性能頂端的領域。

三、雙抗藥物的獨特價值2：雙重富集

在深入探討腫瘤免疫雙抗的機理和優(yōu)勢之前，我們先來一組數(shù)據(jù)。下圖是2021年一篇綜述文章總結(jié)的國外與中國雙抗新藥的靶點組合：左邊是海外數(shù)據(jù)，數(shù)量更多，但大多數(shù)是與CD3搭配；右邊是中國數(shù)據(jù)，CD3雙抗的數(shù)量少得多，而且在僅有的10多款雙抗中， PD1和PDL1赫然居中，與海外繞著CD3布局的情形形成鮮明對比。這是個很有意思的現(xiàn)象，國內(nèi)企業(yè)近年me-too競爭非常激烈，但凡國外做出些積極苗頭的，國內(nèi)企業(yè)往往是一哄而上，但在海外傾注大量資源拓展的CD3雙抗領域，國內(nèi)仿創(chuàng)格局卻是不溫不火、冷冷清清。

造成這一現(xiàn)象的原因，倒不是有什么硬門檻突破不了或者中國企業(yè)突然變得不愛“抄作業(yè)”了，而是biotech們也都看到CART對CD3雙抗的全面壓制趨勢，喜歡抄作業(yè)的都去做CART了。這也算是一種后發(fā)優(yōu)勢：中國雙抗產(chǎn)業(yè)晚起步了十幾年，但后發(fā)也有后發(fā)的好處，就是能借鑒先發(fā)經(jīng)驗，避開前景雞肋的坑與難以跨越的險；與此同時，后發(fā)企業(yè)沒有歷史包袱，在行業(yè)出現(xiàn)新的大機緣時，反而容易ALL-IN超車。中國biotech企業(yè)，已經(jīng)用腳投票表達了自己的觀點：CD3雙抗整體是個雞肋，而PD1(PDL1)雙抗蘊含潛在大機緣。

這與我們對行業(yè)的理解是一致的：雙特異性抗體技術在腫瘤免疫（IO）領域，比在腫瘤相關性抗原（TAA）領域，更容易做出絕對競爭優(yōu)勢，更能創(chuàng)造不可替代的可觀價值。

抗體可以靶向的腫瘤相關性抗原（TAA）靶點都是在細胞膜上表達的膜蛋白，從HER2、EGFR，到CD19、CD20、BCMA，再到最新的CLDN18.2等靶點，多數(shù)都是“普通單抗、ADC藥物、雙抗藥物、CART療法、小分子藥物”等等技術路線，各顯神通、多方混戰(zhàn)。這些不同的技術路線在不同靶點間也各有優(yōu)劣：比如EGFR靶點最強的是小分子藥物，HER2靶點最強的是ADC藥物，BCMA和CD19等靶點上最強的是CART。

但再看腫瘤免疫（IO）靶點，則是另一番景象：比如PD1靶點，幾乎只有普通單抗在和雙抗藥物競爭，我們看不到哪怕一款PD1 ADC或PD1 CART。這是因為不管ADC還是CART，它們的主要優(yōu)勢在識別TAA靶點后釋放的強大毒殺效應；但在腫瘤免疫場景下，我們希望的是解除T細胞身上的“封印”，喚醒我們沉睡的戰(zhàn)士讓他們斗志昂揚地重赴戰(zhàn)場，而不是為了把暫時昏迷的我方戰(zhàn)士一律滅殺?！皻⑷恕蹦芰υ購?，在“助人”面前也只是愛莫能助。ADC和CART在袖手旁觀，小分子藥物療效有限，剩下能挑戰(zhàn)PD1雙抗的便只有普通的PD1單抗，而就機理來說，前者超越后者又似乎是個遲早的必然。這讓雙抗技術在PD1靶點擁有了獨特的潛力優(yōu)勢。除了PD1之外，在PDL1, CTLA4, LAG3等靶點上，雙抗面臨著類似的有利格局。

那么，為什么說PD1雙抗超越普通的PD1單抗是個遲早的必然？

先看一個PD1*CTLA4雙抗AK104的例子。下面左邊表格是2021年SITC上公布的臨床前數(shù)據(jù)，康方生物的AK104對“PD1+CTLA4+”雙陽性抗原的親和力，是“PD1+”單陽性抗原親和力的整整10倍。下面右圖是一項科學研究的結(jié)果，“PD1+CTLA4+”雙陽性幾乎只存在于腫瘤部位的腫瘤浸潤T細胞（TIL）上。這意味著什么？這就意味著PD1*CTLA4雙抗會以比普通PD1單抗高得多的比例滯留于腫瘤微環(huán)境。為什么會這樣？因為抗體與靶點的結(jié)合不是一把抱住就不動，而是 “解離—結(jié)合—再解離—再結(jié)合……”不斷循環(huán)的動態(tài)過程；對于PD1+CTLA4+雙陽性的TIL細胞，假設PD1單抗去結(jié)合動態(tài)平衡后會有10%的比例脫落；但如果我們用的是PD1*CTLA4單抗，從PD1靶點上脫落的10%可能會轉(zhuǎn)頭去結(jié)合CTLA4靶點，假設結(jié)合CTLA4后也是10%脫落，那最終兩個靶點都留不住的真正脫落的雙抗就只有1%了，只有PD1單抗脫落率的1/10。

所以，PD1+CTLA4+雙陽性的腫瘤浸潤T細胞（TIL），對于PD1*CTLA4雙抗有雙重富集的效果，使得該雙抗對腫瘤部位的靶向性遠超普通的PD1單抗。

雙重富集作用會帶來什么好處？CTLA4是一個“on-target”毒性很大的靶點，因為CTLA4不僅在腫瘤浸潤T細胞上表達來下調(diào)T細胞功能，它也在外周血的Treg細胞上表達來驅(qū)動Treg的免疫調(diào)節(jié)功能。Treg對于維護身體免疫平衡至關重要，CTLA4單抗在非腫瘤部位抑制Treg功能，容易引發(fā)免疫紊亂，造成一系列嚴重副作用。但如果我們把CTLA4做進PD1*CTLA4雙抗，它就會被雙抗的雙重富集效應局限于腫瘤部位，大大減少對外周血Treg的不利影響。

雙重富集帶來的更強靶向，意味著在同等劑量下可以實現(xiàn)更高療效、更低毒性，也就是大家說的“增效減毒”的效果。而且，更低毒性反過來會打開更大的劑量空間，允許繼續(xù)提高給藥劑量，把新獲得的安全性優(yōu)勢轉(zhuǎn)化成更進一步的療效提升。比如PD1單抗典型劑量是3mpkQ3W給藥，CTLA4與PD1單抗聯(lián)用典型是1mpkQ3W給藥；而做成PD1*CTLA4雙抗后，3-4mpkQ3W劑量雙抗的安全性遠超可比劑量的PD1+CTLA4的聯(lián)用劑量，于是就可以把劑量提高到10mpkQ3W（或6mpkQ2W），而且即使是劑量提高了一倍多，它的嚴重不良反應率仍然是顯著下降的，這對臨床獲益的提升顯然是有價值的。

另外，阿斯利康PD1*CTLA4雙抗MEDI575的2臨床前研究還顯示：CTLA4單抗可以介導高效的CTLA4內(nèi)吞，而PD1單抗介導的PD1內(nèi)吞效率不高，但把兩者做成雙抗后，細胞表面的PD1也出現(xiàn)顯著下調(diào)，暗示MEDI5752雙抗能夠通過雙特異性介導PD1的內(nèi)吞降解。這種可能性為PD1*CTLA4雙抗實現(xiàn)優(yōu)于PD1單抗的療效，提供了輔助支撐。

但不管是雙重富集帶來的更強靶向，還是通過雙重結(jié)合加速PD1的內(nèi)吞降解，理論只是理論，只有轉(zhuǎn)化成真實的臨床獲益才有現(xiàn)實意義。下面就以復發(fā)/轉(zhuǎn)移宮頸癌的二三線治療（2L/3L R/M CC）為例，看看PD1雙抗相比PD1單抗的理論優(yōu)勢能否轉(zhuǎn)化成真實獲益。

下列左表展示的是AK104和一些有可信數(shù)據(jù)披露的競爭療法的關鍵臨床數(shù)據(jù)，可以看到，AK104的客觀緩解率（ORR）大幅高于PD1單抗，也顯著優(yōu)于ADC藥物、PD1單抗和CTLA4單抗聯(lián)用等競爭療法。AK104達到17.5個月的中位生存期（mOS），也遠超其它可比療法，相比PD1單抗也延長了近半年。AK104的ORR和mOS都處于全球可比療法的性能最頂端——這點非常重要，創(chuàng)新藥是強科技業(yè)務，屬于典型的“性能為王”；AK104能夠站上性能頂端，意味著更強的競爭優(yōu)勢和定價底氣，為后續(xù)打開更大空間奠定夯實基礎。

關于定價，我們的參考觀點：假設AK104相比普通PD1單抗有0.5個質(zhì)量調(diào)整年的生存獲益，假設1個質(zhì)量調(diào)整年對應的支付意愿是1-3倍的人均GDP，假設人均GDP是8萬元，假設PD1單抗穩(wěn)態(tài)后的年費用是4萬/人年，那么AK104在穩(wěn)態(tài)后的合理定價就是8萬-16萬/人年。這個是穩(wěn)態(tài)后的合理價，現(xiàn)在才剛開始，需要為未來留出一倍的降價空間，那么AK104當下進醫(yī)保談判比較合理的價格區(qū)間是16-30萬元/人年?？紤]公司之前有推出19.8萬封頂?shù)馁浰幏桨福敲?6萬-20萬/人年的定價（相當于PD1單抗4-5倍的定價）或許是個可預期的共贏區(qū)間。今年的新藥談判因故后延，我們可以靜待全球首款PD1雙抗的入保談判定價結(jié)果。

除了AK104之外，其它的PD1(PDL1)*CTLA4雙抗也展現(xiàn)了相比普通PD1單抗的優(yōu)效潛力：a、KN046是另一款PDL1*CTLA4雙抗，在多個適應癥上展現(xiàn)了延長OS的獲益，尤其是PDAC適應癥，KN046有機會領先其它IO療法攻入這個普通PD1單抗難以企及的適應癥；b、阿斯利康的MEDI5752，在2022ESMO公布的與K藥頭對頭的小樣本研究，也展現(xiàn)了比K藥顯著更久的DRO和PFS，尤其在PDL1<1%人群中更為明顯。

這里再延伸一個話題：雙抗是一種典型的“工程化抗體”技術；看見“工程”兩字，我們就應該能想象得到，正處“工程師紅利”階段的中國企業(yè)，是有不小機會做出國際競爭優(yōu)勢的。再以“PD1*CTLA4”雙抗為例。國產(chǎn)的AK104不僅是全球同類產(chǎn)品中第一個進臨床、第一個獲批的PD1(PDL1)*CTLA4雙抗，而且>=3級TRAE及TRAE導致停藥的比例，也遠低于同等劑量的海外競品。雖然還缺乏高循證價值的可對比數(shù)據(jù)，但就已有的初步數(shù)據(jù)看，AK104在有效性上也有全球最優(yōu)的潛力。不僅開發(fā)進度更快，而且潛在性能也更好，至少在這個細分領域里，中國是引領全球的。

前面是“PD1(PDL1)*CTLA4”雙抗的例子，接下來我們再來看一個“PD1*VEGF”雙抗的例子。國產(chǎn)AK112是全球唯一進入臨床后階段的PD1*VEGF雙抗，因此我們在討論全球PD1*VEGF雙抗的臨床價值時，大體等同討論中國這款產(chǎn)品的臨床價值。

與AK104可以顯著減少靶向CTLA4的on-target毒性類似，AK112也可以顯著減少靶向VEGF的on-target毒性：AK112單藥的3-4級高血壓比例為3.5%，遠低于“阿替利珠+貝伐珠”聯(lián)用時的15.2%；AK112治療sqNSCLC時>=3級的咳血和肺出血發(fā)生率0.9%，也遠低于貝伐珠治療sqNSCLC時的31.0%……AK112雙抗大幅提升安全性并不難理解，PD1與VEGF在體內(nèi)的分布與腫瘤的分布高度重疊，AK112的雙抗特性讓其能在腫瘤部位實現(xiàn)雙重富集，帶來“減毒增效”的效果。另外，非常有趣的是，AK112在結(jié)合VEGF后，居然也有介導PD1內(nèi)吞和降解的作用，這為AK112實現(xiàn)優(yōu)于PD1單抗的療效，提供了更多保障。

相比AK104，我們對AK112的興趣會更大：一方面，是因為血管抑制的抗腫瘤療效本來就強大，靶向VEGF的貝伐珠是國內(nèi)最大的抗腫瘤單品，侖伐替尼、安羅替尼等抗血管抑制劑也都非等閑之輩；另一方面，是“抗血管+免疫”比“免疫+免疫”的機理重疊度更小、療效互補性更強，這種互補性，或許能讓PD1雙抗走得更遠。從NSCLC等共有適應癥的初期數(shù)據(jù)看，AK112的綜合性能可能確實在AK104之上。在AK104已經(jīng)展現(xiàn)優(yōu)于PD1單抗的基礎之上，AK112展現(xiàn)了可能比AK104更優(yōu)的跡象，進一步提高了頭對頭擊敗PD1單抗的勝率。

作為對這種潛在優(yōu)勢的回應，公司啟動了與K藥頭對頭一線單藥治療PDL1+NSCLC的大3期研究。這注定會是一項萬眾矚目的臨床，因為它有機會成為PD1雙抗發(fā)展過程中的一個標志性事件：a、PD1單抗是全球腫瘤領域最重要的突破，正在深度改寫全球腫瘤治療格局；b、K藥（帕博利珠）是全球最大的PD1單抗，預計今年開始將正式登頂全球藥王寶座；c、肺癌是PD1單抗最主要的治療癌種，而1L PDL1+NSCLC是當年K藥一戰(zhàn)成名、徹底拉出與O藥差距的關鍵適應癥；d、而該研究，也是全球PD1雙抗與PD1單抗第一次在主要適應癥上發(fā)生真正的直接碰撞（大3期頭對頭）也是全球PD1雙抗第一次在早期數(shù)據(jù)優(yōu)勢如此顯著的背景下，開展與K藥頭對頭的大3期研究。該臨床能否最終獲得成功，不僅僅關乎AK112的商業(yè)價值，更關乎雙抗藥物的產(chǎn)業(yè)地位與發(fā)展方向。

那么，在1L PDL1+NSCLC適應癥上，AK112頭對頭擊敗K藥到底有幾分勝算？下圖是不同療法一線或二線治療PDL1+NSCLC的客觀緩解率（ORR）的非頭對頭比較。非頭對頭數(shù)據(jù)是不可直接比較的，但也能提供有價值的趨勢信息。

一線治療的4種療法中， “K藥(PD1單抗)”單藥與“O藥(PD1單抗)+Y藥(CTLA4單抗)”聯(lián)用，已經(jīng)臨床成功并成功獲批上市，“K藥(PD1單抗)+侖伐(抗血管抑制劑)”聯(lián)用臨床失敗，已經(jīng)放棄該適應癥。K藥+侖伐聯(lián)用失敗的關鍵，應該還是毒性太大：普通PD1單抗的>=3級TRAE（治療相關的重大不良）發(fā)生率在10%上下，而K藥+侖伐的數(shù)值飆到接近70%，很容易拖垮患者身體狀況，導致早期緩解率優(yōu)勢無法轉(zhuǎn)化為后期生存獲益。毒性太大而“吃掉”緩解率優(yōu)勢的例子，在行業(yè)里是比比皆是的，比如尼拉帕利早期有效率數(shù)據(jù)相當強勁，但毒性也非常大，最終OS獲益還不如奧拉帕利。“毒性太大”與“突變耐藥”，是創(chuàng)新藥早期ORR優(yōu)勢無法轉(zhuǎn)化為后期OS優(yōu)勢的最常見的“罪魁禍首”，不過似乎AK112沒有太多類似的困擾：AK112單藥治療，>=3級TRAE也只是10%出頭，與普通PD1單抗相差不大，毒性很低；AK112靶向的PD1和VEGF都不存在高頻突變的問題，沒那么容易突變耐藥。在考慮到“安全性優(yōu)異”和“不易突變”的基礎之上，AK112相比K藥接近翻倍的ORR，或許是可信賴的，有機會轉(zhuǎn)化成明顯的PFS和OS優(yōu)勢。

在AK112之前，M7824（PDL1* TGF-β雙抗）作為另一款雙抗在幾年前就曾挑戰(zhàn)過K藥權威，不過未能擊敗K藥，最終成了“先烈”。很多人因為M7824的成功，而對AK112擊敗K藥抱了謹慎態(tài)度。創(chuàng)新藥臨床中的不確定性很大，謹慎是必要的；但因為M7824就對AK112悲觀卻是不必要的：M7824在二線治療非小肺癌的2期研究中，也就提高了幾個點的ORR，卻同時增加了十幾個點的>=3級TRAE比例，“有效性提升有限、而安全性犧牲明顯”，看上去M7824的綜合優(yōu)勢并不大，在此背景下冒進去做一線頭對頭本就勝算不大。相比之下，AK112不僅有效率的提升幅度高得多（ORR提高了30多個百分點），而且?guī)缀鯖]有顯著的安全性犧牲。僅就ORR和TRAE數(shù)據(jù)看，AK112相比K藥的綜合優(yōu)勢，可能不是M7824們所能比擬的。

當然，僅是ORR數(shù)據(jù)，證據(jù)質(zhì)量還是低了點。好在隨著時間推移，我們也開始看到早期相關研究的PFS（無進展生存期）、OS（總生存期）等更重要的后期生存獲益數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)在我們判斷AK112與K藥的性能優(yōu)劣中，可以提供更有力度的證據(jù)。

以聯(lián)合化療一線治療NSCLC的適應癥為例：帕博利珠、卡瑞利珠、替雷利珠、信迪利、阿替利珠、舒格利等已獲批PD1/PDL1單抗，他們聯(lián)合化療一線治療nsqNSLCC的mPFS均值是9.4月、治療sqNSCLC的mPFS均值是7.4月，化療對照組的均值則分別為6.2月和5.1月；相當于在化療基礎上添加PD1(PDL1)單抗，可以提高2-3個月的mPFS。但如果我們在化療基礎上添加的不是上述PD1(PDL1)單抗，而是添加AK112雙抗，則mPFS可實現(xiàn)超翻倍的增長（延長7-8個月）。PD1(PDL1)單抗是延長2-3個月，而AK112雙抗是延長7-8個月，也就是說在與化療聯(lián)用中，將PD1(PDL1)單抗替換成PD1*VEGF雙抗，可以將無進展生存期的獲益延長一倍以上。雖然不是頭對頭數(shù)據(jù)，AK112研究的樣本量也還不夠多，但趨勢是顯著的，我們在上文看到的客觀緩解率優(yōu)勢，似乎真的可以轉(zhuǎn)化成無進展生存期優(yōu)勢。

除了無進展生存期數(shù)據(jù)外，AK112在總生存期(OS)上也開始有初步數(shù)據(jù)流出：“PD1+化療”治療失敗后的NSCLC比較難治，主要依靠多西他賽等化療，ORR不足20%，mOS也不足1年；而AK112+多西他賽在小樣本研究中實現(xiàn)了40%的ORR、高達89%的6個月OS率；這里的6個月OS率顯著超出化療的歷史對照數(shù)據(jù)。AK112在PD1耐藥后還能有這般的效果，是對PD1*VEGF雙抗療效非常重要的增信；我們可以把AK112相比PD1單抗的無進展生存期優(yōu)勢理解為：AK112先是發(fā)揮了普通PD1單抗的療效，然后在這部分普通PD1單抗的功能失效后，自己又接著發(fā)揮了PD1耐藥后的功能——PD1雙抗在PD1耐藥后仍能起效的特性，是其它PD1單抗所不能企及的獨有特點。

綜上分析，雖然還不能斷定AK112一定就能擊敗K藥，但AK112在頭對頭大3期中擊敗K藥的概率，應該遠超M7824等競品。

四、雙抗藥物的廣闊天地：雙表位雙抗、介導酶反應等

在前文里，我們通過幾個具體實例，探討了CD3雙抗和PD1雙抗的作用機理和技術優(yōu)劣勢。除此之外，雙抗技術還有很多可以發(fā)揮其獨特價值的應用場景。

第一類，是雙表位雙抗。Zymework的ZW25和康寧杰瑞的KN026，都能結(jié)合HER2的兩個不同表位，屬于HER2雙表位雙抗。某種程度上，可以看成是曲妥珠單抗+帕妥珠單抗的聯(lián)用。而且因為做成了雙抗還會有雙重富集帶來的更強靶向特性，邏輯上說有機會能實現(xiàn)比“曲妥珠+帕妥珠”聯(lián)用更強的療效。初步臨床數(shù)據(jù)，也已顯現(xiàn)HER2雙表位雙抗相比“曲妥珠+帕妥珠”聯(lián)用的潛在優(yōu)勢。只是作為HER2靶向療法，ZW25和KN026不得不面對DS-8201（HER2 ADC藥物）的強大威壓。好在DS-8201的驚人優(yōu)勢似乎只局限于乳腺癌，在HER2+胃癌中，KN026披露的治療曲妥珠經(jīng)治患者的ORR和mPFS與DS-8201的差距并不明顯，仍有正面一戰(zhàn)的底氣。另外，神奇的是，DS-8201在HER2+尿路上皮癌中的療效卻是“驚人的差”，療效遠遜于維迪西妥；暗示HER2靶向療法在不同癌種間的巨大差異，或許HER2雙表位雙抗還能找到更能發(fā)揮自己優(yōu)勢的新適應癥。

除了上述2款雙表位HER2雙抗之外，傳奇生物西達基奧侖賽的超強效也是值得參考的信號：CART細胞上的CAR，最重要的就是起類抗體功能的胞外部分；采用雙表位設計的西達基奧侖賽，治療R/R MM的有效性明顯超過其它單表位設計的BCMA CART；我們可以理解成，在CAR的胞外部分使用雙表位雙抗的對靶抗原的親和力，遠超使用單表位設計的普通單抗。

另外，智翔金泰針對狂犬病毒G蛋白的GR1801也是一款雙表位雙抗，通過雙表位設計，實現(xiàn)了顯著優(yōu)于普通單表位單抗的療效，目前也已進入3期階段。

“雙表位雙抗”的思路，現(xiàn)在做的還不算多，但可能是是值得深挖的方向。因為所有的靶點蛋白都會存在多個可被抗體識別的表位，而識別雙表位的雙抗，在雙重富集機制的作用下，完全有機會實現(xiàn)比單表位單抗顯著更強的親和力，實現(xiàn)更強療效。

第二類，是介導蛋白酶與蛋白底物接觸與作用的雙抗，最經(jīng)典的莫過于羅氏的艾美賽珠單抗（Hemlibra）。第一次看到艾美賽珠，還是有點小震驚的：原來雙抗還能這么用！這種感覺很像第一次看到諾西那生鈉(Nusinersen)，居然能想到用反義寡核苷酸(ASO)的結(jié)合改變mRNA剪接來治療SMA。但仔細一想，艾美賽珠的設計思路也算是“預料之外、情理之中”：雙抗的結(jié)構與特性很適合去做“關聯(lián)橋接”的功能，既然雙抗能把腫瘤細胞和T細胞拉到一起形成免疫突觸，那么雙抗把蛋白酶和蛋白底物拉到一起形成反應復合物，在邏輯上也算順理成章。

下面左圖是艾美賽珠的作用機制示意，艾美賽珠利用自己的雙特異性識別功能，把FIXa和FX拉到一起，然后FIXa會把FX切割成FXa，而FXa之又會把prothrombin切割成thrombin（凝血酶）。艾美賽珠的這一功能，對于A型血友病患者是是難得的喜訊，因為A型血友病患者天生缺乏八因子（FVIIIa），而八因子在體內(nèi)的功能就是介導FIXa與FX的結(jié)合；也就是艾美賽珠正好可以在A型血友病患者身上修復缺乏八因子帶來的凝血功能障礙。A型血友病的治療，最初血制品來補充八因子，后來有了重組八因子來替代。但八因子的效果不算太理想，而且長期使用后部分患者還會產(chǎn)生針對八因子的抑制劑（抗藥抗體），被迫使用旁路抑制劑預防。而艾美賽珠在沒有產(chǎn)生八因子抑制物的患者中，可以將需要治療的出血事件發(fā)生率降低96%-97%；在已經(jīng)形成八因子抑制物的患者中，也能將需要治療的出血事件發(fā)生率降低87%，這樣的療效相比傳統(tǒng)療法算得上頗具革命性，在蛋白類藥物中已經(jīng)是達到頂級性能的選項。

有潛力挑戰(zhàn)艾美賽珠地位的主要來自RNAi和基因療法：a、賽諾菲與Alnylam合作開發(fā)的RNAi藥物fitusiran，也能降低90%左右的出血事件發(fā)生率，而且還有一個月一次給藥的便利性優(yōu)勢，不過fitusiran高達20%的肝酶升高比例始終是個不小的隱患；b、biomarin的基因療法BMN270，能將第3年時的出血事件發(fā)生率降低94%，整體的ABR（年度出血發(fā)生率）降幅也接近甚至超出艾美賽珠，不過BMN270治療后八因子活性指標衰減趨勢明顯（高劑量組從第1年的63.6降至第5年的11.7），而AAV病毒載體的免疫原性很高，未必能夠支持多次給藥，因此BMN270的遠端療效維持也是不小的問題。

可以看到，艾美賽珠不僅為傳統(tǒng)治療帶來革命性的療效，而且在RNAi與AAV基因療法等前沿技術面前，也未必會占下風。這會帶來明確的競爭優(yōu)勢，讓Hemlibra（艾美賽珠）短短幾年之內(nèi)就成為超過30億美元的重磅大藥，預計在可預見的未來仍會有很好的持續(xù)表現(xiàn)。

在雙抗藥物的布局上，羅氏還是很令人欽佩的。倒不是說羅氏做了多少款雙抗、賣了多少錢，而是羅氏作為體量龐大的bigpharma，仍然保持了旺盛的探索意愿和創(chuàng)新精神，這些探索與創(chuàng)新精神讓羅氏自主開發(fā)了不少巧妙的技術和獨有的產(chǎn)品（而不是像某些bigpharma一樣只能依靠各種收購與引進）。

前文我們有提過羅氏(基因泰克)開發(fā)了Knobe-In-Hole、CrossMab等技術，這些技術與思路的普及，一定程度上加速了全球雙抗產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。這里我們也看到羅氏(中外制藥)的艾美賽珠，模擬蛋白介導酶促反應的思路，為雙抗打開全新的賽道方向。除此之外，羅氏的VEGFA*ANGPT2雙抗藥物faricimab、CD20*CD3雙抗mosunetuzumab，都在2022年獲批上市，分別治療黃斑變性和濾泡性淋巴瘤。這里的faricimab和艾美賽珠單抗一樣，也是一款開辟雙抗新賽道的獨有設計，只是價值的不可替代性優(yōu)勢會弱些。

五、抗體藥物的工程化時代

本文的第2到第4部分，我們以“自下而上”視角，通過典型產(chǎn)品案例探討，闡明了雙抗藥物憑借“關聯(lián)橋接”和“雙重富集”機制，實現(xiàn)不可替代的獨有價值。下面我們跳出具體細節(jié)，以“自上而下”的視角去探討下，以雙抗和ADC為代表的工程化抗體的發(fā)展前景（注：本文只關注雙抗，ADC以后有機會再做專題分析）。

首先，我們傾向于把生物科技在制藥領域里的產(chǎn)業(yè)化應用分為三波浪潮：第一波是重組多肽藥物，從1980s年代開始產(chǎn)業(yè)化，發(fā)展40年之后，已是成熟壯年，很難再出新靶點新機制，像近年大熱的Semaglutide和Tirzepatide本質(zhì)也是成熟靶點的改造新藥；第二波是人源化的單克隆抗體藥物，從2000年前后開始產(chǎn)業(yè)化，仍然是成長的青年，不過行業(yè)核心動力正在從發(fā)現(xiàn)新靶點新機制，逐漸轉(zhuǎn)向在現(xiàn)有靶點機制上的升級改造；第三波是直接進入細胞的廣義基因療法，包括RNAi、mRNA、基于AAV的基因替代療法、基于CRISPR的基因編輯、基于病毒載體遞送的CART療法等，2015年后開始產(chǎn)業(yè)化，現(xiàn)在仍屬大潮初顯的階段。

對于生物醫(yī)藥領域里的風險投資基金，聚焦“入胞技術”可能是恰當?shù)亩ㄎ?。不過對于多數(shù)證券投資基金，尤其是主投中國資產(chǎn)的生物醫(yī)藥證券投資基金而言，抗體藥物可能更值得優(yōu)先關注：抗體藥物產(chǎn)業(yè)已經(jīng)發(fā)展了不短的年頭，因此最核心的底層技術已經(jīng)充分擴散，中國企業(yè)相比歐美企業(yè)沒有劣勢；同時，抗體藥物產(chǎn)業(yè)又還未真正成熟，仍然有大量的拓展、升級與改良空間，整個抗體藥物產(chǎn)業(yè)仍有很大的發(fā)展空間，這給了中國企業(yè)“揚長避短”、發(fā)揮自身稟賦優(yōu)勢的大好機會。

抗體藥物已是將近2000億美金的大產(chǎn)業(yè)，人源化單抗也已上市超20年，低垂果實被搶摘過一遍，新靶點的尋找正變得越來越難。那為什么我們還認為，抗體藥物產(chǎn)業(yè)仍然有很大的發(fā)展空間？抗體產(chǎn)業(yè)的增量空間，將從何而來，又將歸于何處？在回答這個問題之前，我們可以先看下“先發(fā)”的多肽產(chǎn)業(yè)，畢竟多肽藥物比抗體藥物早發(fā)展了十幾年，而且同屬蛋白類藥物，性能上有眾多相似之處。對多肽藥物發(fā)展軌跡的總結(jié)，或許有助于我們看清抗體藥物的發(fā)展方向。

多肽藥物的發(fā)展軌跡，先以胰島素為例：a、最初的胰島素是從牛/豬身上提取的，屬于動物源胰島素，雖然明確有效，但免疫原性始終是個風險；b、1982年，重組人胰島素上市，通過序列的人源化以及重組表達，大大減少免疫原性問題和動物源污染風險，成為性能優(yōu)化的二代胰島素；c、但人們并未就此滿足，也未就此止步，1996年在速效胰島素賴脯胰島素上市，賴脯餐前注射即可，提供了更大的靈活性；2000年長效胰島素甘精胰島素獲批上市，甘精控糖更為平穩(wěn)，減少了夜間低血糖風險……這些“在人胰島素基礎上工程化改造”而來的三代胰島素，憑借自身的性能優(yōu)勢已經(jīng)逐漸成為胰島素的新主流。

除了胰島素外，GLP-1受體激動劑藥物也是類似的演進路徑，只是人源化和工程化改造的代際邊界會更模糊些：a、最先上市的艾塞那肽，原始序列來自希拉毒蜥的Exendin-4，某種程度上類似于動物源成分；b、2009年高度接近人源序列、只在個別氨基酸突變修飾延長半衰期的利拉魯肽上市，并逐漸替代艾塞那肽的市場；c、隨后在2014年上市的度拉糖肽、2017年上市的司美格魯肽都延續(xù)了類似思路，只是修飾方法不同，性能也有了進一步的提升；d、2022年禮來的GLP1/GIP受體雙重激動劑tirzepatide獲批上市，GLP1/GIP雙重受體激動劑之于GLP1受體激動劑，有點類似于PD1/VEGF雙抗之于普通的PD1單抗，在工程化改造上更進了一步，也讓其在性能上有了進一步的提升。

可以看到，不管是胰島素還是GLP-1Ra，都經(jīng)歷了“先是提取天然來源成藥——再通過人源化改造來降低免疫原性——再然后才是各種更為大刀闊斧的工程化改造來進一步提升產(chǎn)品性能”。這一產(chǎn)業(yè)演化路徑對于抗體藥物的發(fā)展也有很強的指導性：

多肽藥物是在1980s年代實現(xiàn)人源化產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化，然后得益于人源化對性能的改善而在隨后得到大發(fā)展?？贵w藥物是2000年前后實現(xiàn)人源化產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化，比多肽晚了15-20年，但也受益人源化對性能的改善而在隨后得到大發(fā)展。

多肽藥物在人源化突破十幾年后（2000年前后），開始進入到“工程化改造風起云涌”的新階段，賴脯、門冬、地特、甘精、德谷們打開了胰島素的天地，度拉糖肽、司美格魯肽、Tirzepatide們拓展了GLP-1Ra的空間。

抗體藥物也是在人源化突破十幾年后（2015年后），開始進入“工程化改造風起云涌”的新階段，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）在HER2等經(jīng)典靶點、以及TROP2等新興靶點上，打開了抗體藥物的新邊疆，雙特異性抗體（雙抗）在PD1等免疫靶點、以及雙表位雙抗等新路線上，將抗體的臨床性能提高到了新的高度。反倒是普通單抗，在ADC和雙抗等技術的強大競爭之下，越來越難以單獨立足，已經(jīng)開始有被“工程化抗體”逐漸取代的態(tài)勢。

技術迭代進步的背后，是永不知足的更優(yōu)渴求。這種對更優(yōu)產(chǎn)品的渴求，使得多肽和抗體藥物進入“工程化改造”階段幾乎是必然：人源化重組產(chǎn)物，只是對自然進化的“模仿”，它仍然受著天然存在的約束，還算不上真正的創(chuàng)新；而工程化改造，是對自然進化的“超越”，這才是真正意義上的創(chuàng)新。個人覺得，只有對自然進化產(chǎn)物“模仿”后的“超越”，才是創(chuàng)新的真正意義所在。生物科技也一樣，只有超越天然的存在、實現(xiàn)創(chuàng)造式的革新，才有機會將生物科技帶向更為恢宏的遠方！

重組人胰島素、艾塞那肽們，是人對自然進化產(chǎn)物的“模仿”，這種模仿的本質(zhì)決定著它們的療效的先天局限；而德谷胰島素、司美格魯肽們，已經(jīng)是人對自然進化產(chǎn)物的“超越”，這種超越的本質(zhì)為它們打開了無限可能，讓它們有機會去大幅超越自然之物和前代產(chǎn)品。類似的邏輯對抗體藥物同樣適用：普通的PD1單抗是大自然中可以自然存在的藥物分子，是模仿自然機制的產(chǎn)物，也必然受自然機制的約束（比如抗體分子的單特異性）；但PD1/VEGF雙抗是自然界不可能存在的分子，是超越自然進化的存在，這種超越賦予其普通PD1單抗所不可能具有的新功能。同樣的，ADC藥物比如HER2 ADC，它的這種超越的本質(zhì)也讓其有機會去觸及普通HER2單抗所不可能觸及的新邊界。

這就是抗體藥物終將走向以雙抗和ADC為代表的“工程化時代”的意義和必然：普通單抗只是對自然進化產(chǎn)物的“模仿”，必然局限于自然進化之內(nèi)；但人對抗體藥物更優(yōu)療效的渴求是個不竭的動力，而強烈的更優(yōu)渴求，必將推動抗體產(chǎn)業(yè)沖出自然進化的約束，打開一個不再受自然進化約束的擁抱真創(chuàng)造的新世界——在這個新世界里，人們通過不斷創(chuàng)造“世所未有之物”，來不斷實現(xiàn)著“世所未有之效”！

這將是一波氣勢磅礴的技術浪潮，對于抓得住機遇的企業(yè)來說，它會是一個充滿機遇的廣闊舞臺。

$康寧杰瑞制藥-B(09966)$$康方生物-B(09926)$

注：文中提到的公司及產(chǎn)品名稱，僅供邏輯討論示意，不構成推薦或不推薦暗示。利益披露：青僑基金持有康方，未來1周內(nèi)無交易計劃。

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