本文來(lái)源：時(shí)代財(cái)經(jīng) 作者：張羽岐

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2022年臨近尾聲，創(chuàng)新藥出海迎來(lái)一筆大單。

12月22日，科倫藥業(yè)（002422.SZ）控股子公司四川科倫博泰生物（下稱“科倫博泰”）與跨國(guó)藥企默沙東（MSD）簽署了獨(dú)占許可及合作協(xié)議。

公告顯示，《合作協(xié)議》生效后，科倫博泰將收到一次性合計(jì)1.75億美元（約合人民幣12.23億元）不可退還的首付款，此外，默沙東將根據(jù)各項(xiàng)目開(kāi)發(fā)階段及商業(yè)化進(jìn)展分期向科倫博泰支付里程碑付款，并對(duì)上市產(chǎn)品按凈銷售額分層支付提成，預(yù)計(jì)會(huì)收到合計(jì)不超過(guò)93億美元的里程碑付款（約合人民幣649.63億元）。

科倫藥業(yè)在公告中解釋道，本次合作協(xié)議科倫博泰將其管線中7種不同在研臨床前ADC（抗體偶聯(lián)藥物）候選藥物項(xiàng)目以全球獨(dú)占許可或獨(dú)占許可選擇權(quán)形式授予默沙東在全球范圍內(nèi)或在中國(guó)大陸、香港和澳門以外地區(qū)進(jìn)行研究、開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)制造與商業(yè)化?？苽惒┨┍Ａ舨糠质谟瑾?dú)占許可的項(xiàng)目和有權(quán)保留授予獨(dú)占許可選擇權(quán)的項(xiàng)目在中國(guó)大陸、香港和澳門研究、開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)制造和商業(yè)化的權(quán)利。

時(shí)代財(cái)經(jīng)以投資者身份致電科倫藥業(yè)，相關(guān)人士向時(shí)代財(cái)經(jīng)確認(rèn)了科倫藥業(yè)與默沙東的合作事宜，并表示，“科倫與默沙東合作有商業(yè)上的考量。整個(gè)合作周期也是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，合作或長(zhǎng)達(dá)數(shù)年的時(shí)間，目前還處于研發(fā)的初期階段，未來(lái)還有開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)、商業(yè)化等一系列的過(guò)程要經(jīng)歷?！?/p>

今年以來(lái)，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥license-out（海外權(quán)益授權(quán)許可）交易不斷，“出?！背蔀楸姸鄤?chuàng)新藥企的出路之一。

“整體來(lái)看，出海是利好的。管線授權(quán)意味著國(guó)外公司真正意義上地認(rèn)可我們國(guó)家的研發(fā)能力。”浩悅資本創(chuàng)新藥組負(fù)責(zé)人對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)稱。

刷新紀(jì)錄，科倫藥業(yè)再出海

今年以來(lái)，國(guó)內(nèi)藥企license-out交易量爆發(fā)，且交易金額不斷創(chuàng)出新高。

就在半個(gè)月前的12月6日，康方生物（09926.HK）公告稱，其與Summit Therapeutics達(dá)成合作協(xié)議，授予Summit Therapeutics于美國(guó)、加拿大、歐洲和日本依沃西（PD-1/VEGF雙特異性抗體，AK112）的開(kāi)發(fā)與商業(yè)化獨(dú)家許可權(quán)，總交易金額最高為50億美元（約合人民幣349.27億元），包含首付款5億美元（約合人民幣34.93億元）。這一交易金額在當(dāng)時(shí)創(chuàng)下了國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企license-out紀(jì)錄。

此次，科倫藥業(yè)以總交易金額近95億美元再次刷新紀(jì)錄，一躍成為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥license-out Top1。公告發(fā)布后，12月23日，科倫藥業(yè)股票漲停，報(bào)收23.98元/股，總市值達(dá)339.79億元。這家于2012年轉(zhuǎn)型的老牌藥企不斷地向創(chuàng)新藥領(lǐng)域進(jìn)軍，禮聘“藥研一哥”王晶翼領(lǐng)銜研發(fā)，布局ADC等研發(fā)領(lǐng)域。

而ADC正是近年來(lái)創(chuàng)新藥的熱門風(fēng)口之一。ADC（Antibody-drug conjugates），即抗體偶聯(lián)藥物，被稱為腫瘤的“生物導(dǎo)彈”，是將類似于化療藥物的細(xì)胞毒藥物與單克隆抗體連接在一起，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤組織的靶向殺傷功能，其結(jié)合了靶向療法和化療療法的作用原理，因此兼具兩種療法的優(yōu)勢(shì)。

“對(duì)一些老牌成熟型藥企來(lái)說(shuō)，投入ADC一般可以做如下幾種選擇，第一類如恒瑞醫(yī)藥、科倫博泰等以自行搭建研發(fā)平臺(tái)為主。第二類是以平臺(tái)引進(jìn)為主，在引進(jìn)平臺(tái)技術(shù)之后，選擇已驗(yàn)證的HER-2、TROP2成熟靶點(diǎn)，從而me-better（同類更優(yōu)）產(chǎn)品，并最終實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。目前，在國(guó)內(nèi)HER2-ADC賽道最為擁擠。第三類，即企業(yè)直接與國(guó)外在研管線推進(jìn)合作，并獲得商業(yè)化權(quán)益，從而在市場(chǎng)中分得一杯羹?！鄙鲜鰟?chuàng)新藥組負(fù)責(zé)人對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)解釋道。

創(chuàng)新之后，是如何將產(chǎn)品、管線搭建成功或進(jìn)行下一步的商業(yè)化。而license-out是目前國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥可持續(xù)化發(fā)展的最佳選擇之一。上述創(chuàng)新藥組負(fù)責(zé)人對(duì)時(shí)代財(cái)經(jīng)表示，研發(fā)是很燒錢的，如果有大的MNC（跨國(guó)公司）入局一起分擔(dān)研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和費(fèi)用，能夠把產(chǎn)品利益最大化。

這并非科倫藥業(yè)第一次license-out。今年以來(lái)，科倫藥業(yè)已經(jīng)先后兩次與默沙東達(dá)成合作。

5 月 13 日，科倫藥業(yè)第一次與默沙東達(dá)成合作協(xié)議，將大分子藥物TROP-2 ADC的中國(guó)以外的商業(yè)化權(quán)益授予默沙東。根據(jù)協(xié)議，默沙東支付3000萬(wàn)美元（約合人民幣2.1億元）一次性、不可退還的付款，里程碑付款累計(jì)不超過(guò) 13.63億美元（約合人民幣95.21億元）。

兩個(gè)月后的7月26日，科倫藥業(yè)宣布，子公司科倫博泰與默沙東簽訂合作協(xié)議，將大分子腫瘤項(xiàng)目Claudin 18.2 ADC藥物（注射用SKB315）的全球商業(yè)化權(quán)益授予默沙東。根據(jù)協(xié)議，科倫博泰將收到3500萬(wàn)美元（約合人民幣2.4億元）首付款，以及最高9.01億美元（約合人民幣62.94億元）的里程碑款。

按此計(jì)算，科倫博泰年內(nèi)已與默沙東達(dá)成合作的ADC項(xiàng)目共有9個(gè)，總金額超過(guò)100億美元（約合人民幣698.53億元）。

“創(chuàng)新+出?！?，中國(guó)創(chuàng)新藥未竟之路

這些年，中國(guó)創(chuàng)新藥一直在創(chuàng)新的路上，政策亦在持續(xù)跟進(jìn)，將創(chuàng)新的意義最大化。

2015年7月，國(guó)家啟動(dòng)藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作，對(duì)待批生產(chǎn)的1622個(gè)藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)據(jù)真實(shí)性、規(guī)范性進(jìn)行核查，并分3批派出20個(gè)檢查組開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)核查，其中有超過(guò)八成的新藥申請(qǐng)被藥企撤回或是被原國(guó)家食藥監(jiān)總局批示“不予通過(guò)”。

2021年7月2日，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)審批中心（CDE）下發(fā)《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥上市申請(qǐng)前會(huì)議藥學(xué)共性問(wèn)題相關(guān)技術(shù)要求（征求意見(jiàn)稿）》和《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則 （征求意見(jiàn)稿）》，直指?jìng)蝿?chuàng)新，尤其是針對(duì)腫瘤藥物提出與最新治療方案的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)，并闡明產(chǎn)品商業(yè)化差異性。

如何實(shí)現(xiàn)真創(chuàng)新，成為國(guó)內(nèi)藥企發(fā)展的關(guān)鍵，而創(chuàng)新也是國(guó)內(nèi)藥企能夠?qū)崿F(xiàn)license-out的前提之一。

醫(yī)藥魔方統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，截至今年10月，中國(guó)創(chuàng)新藥/新技術(shù)的對(duì)外授權(quán)合計(jì)達(dá)204項(xiàng)。而中國(guó)創(chuàng)新藥license-out共經(jīng)歷了3段歷程。

2012年以前是license-out發(fā)展的第一階段，創(chuàng)新藥對(duì)外授權(quán)的數(shù)量?jī)H個(gè)位數(shù)；2013-2018年為第二階段，每年的交易數(shù)量達(dá)到個(gè)位數(shù)到雙位數(shù)不等；2019-2022年，license-out迎來(lái)了發(fā)展元年，在交易數(shù)量和交易金額上均有突破式增長(zhǎng)。

過(guò)去一年里，中國(guó)創(chuàng)新藥出海交易額不斷刷新，license-out也漸入佳境。在今年的數(shù)次license-out交易中，ADC領(lǐng)域格外引人注目。

據(jù)時(shí)代財(cái)經(jīng)統(tǒng)計(jì)，除了此次科倫藥業(yè)與默沙東的最新交易之外，2022年前十大license-out交易中，還有五個(gè)大項(xiàng)目屬于ADC賽道，包括科倫藥業(yè)2項(xiàng)license-out、以及云頂新耀、石藥巨石生物、禮新醫(yī)藥三個(gè)項(xiàng)目。以上6個(gè)ADC項(xiàng)目總計(jì)交易金額超過(guò)120億美元（約合人民幣838.24億元）.

8月16日，云頂新耀（01952.HK）公布，將其產(chǎn)品拓達(dá)維（Trodelvy，戈沙妥珠單抗）在大中華區(qū)、韓國(guó)、新加坡、印度尼西亞、菲律賓、越南、泰國(guó)、馬來(lái)西亞和蒙古國(guó)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化獨(dú)家權(quán)利轉(zhuǎn)讓給吉利德科學(xué)（Gilead）的全資子公司Immunomedics。云頂新耀在項(xiàng)目中獲得預(yù)付款2.8億美元（約合人民幣19.56億元）和未來(lái)潛在的里程碑付款1.75億美元（約合人民幣12.23億元）。

在此之前的7月28日和5月5日，石藥集團(tuán)（01093.HK）附屬公司石藥巨石生物和禮新醫(yī)藥分別與海外藥企達(dá)成獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。

其中，石藥集團(tuán)將其同類首創(chuàng)的抗Claudin 18.2 ADC與Elevation Oncology公司達(dá)成在大中華地區(qū)以外地區(qū)的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化訂立獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。石藥巨石生物將收取Elevation Oncology公司2700萬(wàn)美元（約合人民幣1.89億元）的首付款，以及潛在開(kāi)發(fā)及監(jiān)管里程碑付款至多1.48億美元（約合人民幣10.34億元）和銷售里程碑付款至多10.2億美元（約合人民幣71.29億元）。

禮新醫(yī)藥則就自研的抗CLDN18.2 ADC候選藥LM-302與美國(guó)Turning Point達(dá)成在全球除大中華區(qū)及韓國(guó)以外國(guó)家及地區(qū)的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權(quán)益。Turning Point將支付禮新醫(yī)藥2500萬(wàn)美元（約合人民幣1.75億元）的首付款，研發(fā)里程碑付款1.95億美元（約合人民幣13.63億元）及后續(xù)商業(yè)化里程碑，總金額超過(guò)10億美元（約合人民幣69.85億元）。

“出?！背蔀楸姸嘀袊?guó)創(chuàng)新藥發(fā)展的不二法門，而license-out則是中國(guó)創(chuàng)新藥企成功出海、走向國(guó)際化的敲門磚。藥企“賣出”，合作方挑選，雙方達(dá)成協(xié)議，使得利益最大化。盡管創(chuàng)新藥本身“九死一生”，而獲取首付款只是交易的第一步，最后藥能不能做出來(lái)、錢能不能拿到手，對(duì)雙方來(lái)說(shuō)都是未知數(shù)，但從交易頻頻的license-out來(lái)看，中國(guó)創(chuàng)新藥企顯然已經(jīng)摸索出了一條能夠走的路。

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