21世紀經濟報道記者朱藝藝 杭州報道

在遭遇同行的“專利狙擊”后，創(chuàng)新藥出海代表百濟神州（688235.SH/06160.HK/BGNE）委任了總法律顧問出任公司高管。

(資料圖片僅供參考)

6月19日，百濟神州公告稱，委任公司高級副總裁、總法律顧問Chan Lee為公司高級管理人員，委任自6月15日起生效。

從簡歷看，Chan Lee曾在賽諾菲、輝瑞等多家跨國藥企擔任過法律顧問，擁有豐富的國際法務經驗。

這一舉動，讓市場將其與公司正遭遇的“專利狙擊”聯(lián)系起來。

據6月15日媒體報道，美國上市藥企艾伯維（ABBV）旗下Pharmacyclics公司一紙訴狀將百濟神州訴諸美國地方法院，聲稱百濟神州的BTK抑制劑澤布替尼（商品名：百悅澤，Brukinsa）侵犯了其產品伊布替尼（商品名：億珂，Imbruvica）的相關專利。

由于澤布替尼為百濟神州的明星抗癌藥之一，受該消息影響，百濟神州6月15日A股下跌14.06%，港股下跌12.43%，雙雙受挫，不過近日股價已有回升。

對于這一專利侵權指控，百濟神州6月16日凌晨在官方微信公號回應，“百濟神州的研發(fā)是原創(chuàng)性的，我們將對所有此類專利侵權指控開展堅決的辯護”。

盡管這起專利訴訟尚未落地，但背后透露的BTK抑制劑市場競爭，已硝煙彌漫。

遭“專利狙擊”

根據百濟神州的公告，Pharmacyclics公司已在美國特拉華州地方法院對百濟神州及公司全資子公司BeiGene USA, Inc.提出申訴。

Pharmacyclics公司聲稱，百濟神州的澤布替尼（百悅澤）侵犯了其一項于2023年6月13日授權的專利，并請求法院判決認定公司及BeiGene USA, Inc.就百悅澤開展的相關活動導致及將導致他人侵犯其專利，以及給予其法院認為適當的賠償等。

據公開信息，Pharmacyclics公司擁有的專利代號為US11672803，是一項方法專利，涉及的是一種特定化學結構下開發(fā)的用于治療慢性淋巴細胞白血病(CLL)或小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)的BTK抑制劑的使用方法，專利授權日為2023年6月13日。

從時間節(jié)點來看，就在專利獲授權當天，艾伯維即刻向百濟神州提起了專利侵權訴訟，雙方的專利戰(zhàn)一觸即發(fā)。

百濟神州在回應中強調，“對于一款有競爭力的產品，一些公司可能對其發(fā)起知識產權潛在侵權的指控，這是一件令人遺憾但的確常有發(fā)生的事情，尤其是針對一款像百悅澤這樣對癌癥患者而言具備顯著差異化的藥物來說，更是如此”。

被卷入專利爭議的伊布替尼和澤布替尼，同屬于抗腫瘤的熱門靶點BTK抑制劑。

作為“先發(fā)者”的伊布替尼，是全球首個上市的BTK抑制劑，由Pharmacyclics和強生共同開發(fā)，并分別于2013年和2017年獲得FDA和中國藥監(jiān)局批準上市。

2015年，艾伯維收購Pharmacyclics，獲得伊布替尼在美國市場的商業(yè)權利，而強生則擁有伊布替尼除美國以外的全球商業(yè)權益。

時至今日，伊布替尼已有11個適應癥獲批，包括套細胞淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、以及華氏巨球蛋白血癥等。

相比之下，雖然澤布替尼是“后發(fā)者”，但卻是唯一一款頭對頭對比伊布替尼取得無進展生存期（PFS）優(yōu)效性結果的新一代BTK抑制劑。

據百濟神州2022年12月對外公布，在2018年啟動的一項評估澤布替尼頭對頭對比伊布替尼、用于既往治療后出現(xiàn)疾病復發(fā)或轉移的成人慢性淋巴細胞白血?。–LL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者的全球三期臨床試驗中，澤布替尼展示了相比伊布替尼更優(yōu)越的療效(包括PFS和ORR)以及安全性(房顫)。

由此，澤布替尼成為全球第一款也是目前唯一一款在臨床研究上擊敗伊布替尼的BTK抑制劑，確立了其在BTK抑制劑領域“同類最優(yōu)（Best-in-class）”的地位。

目前，澤布替尼（百悅澤）已在全球超過65個市場獲批用于多項適應癥，包括美國、中國、歐盟、英國、加拿大、澳大利亞、韓國和瑞士等等，百濟神州也成為中國創(chuàng)新藥“出海”的代表。

如在美國，澤布替尼已有四項適應癥獲批，分別是慢性淋巴細胞白血病(CLL)/小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、華氏巨球蛋白血癥(WM)、套細胞淋巴瘤(MCL)、復發(fā)/難治性(R/R)邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL)。

需要指出的是，艾伯維質疑專利侵權的“用于治療慢性淋巴細胞白血病(CLL)或小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)的BTK抑制劑的使用方法”，對應的正是百濟神州的澤布替尼在美獲批的第四項適應癥，于2023年1月獲FDA批準。

動了誰的蛋糕？

在一位上市藥企人士看來，艾伯維和百濟神州的專利訴訟，“是很正常的商業(yè)競爭手段”，爭議的核心是兩代BTK抑制劑的商業(yè)利益爭奪，“（百濟神州的澤布替尼）動了人家的蛋糕”。

由于先發(fā)優(yōu)勢和適應癥的拓展，一代BTK抑制劑伊布替尼的市場份額一度領先。

從2018年開始，伊布替尼每年的全球銷售額均超過50億美元；2020年全球銷售額為82.13億美元；2021年達到峰值的97.77億美元，目前仍然是全球銷售額最高的BTK抑制劑。

不過，由于脫靶效應，臨床應用時感染、腹瀉、心房顫動等不良事件風險較高，伊布替尼的地位已逐漸被靶點占有率更高、更安全的新一代BTK抑制劑所挑戰(zhàn)。

尤其是，百濟神州的澤布替尼在2022年底公布的頭對頭伊布替尼的臨床試驗結果中，展現(xiàn)出了更勝一籌的療效及安全性。

2022年，伊布替尼的全球銷售額下降至83.52億美元，同比下降14.6%。

形成對比的是，2022年，百濟神州的澤布替尼（百悅澤）全球銷售額38.29億元人民幣，同比翻番（上年同期14.06億元人民幣）。

作為公司的明星產品，澤布替尼為百濟神州貢獻了近4成營收（2022年總營收95.66億元）。

在美國市場，受益于多個適應癥獲批和產品持續(xù)滲透，澤布替尼2022年在美國市場一舉拿下了26.44億元人民幣的銷售額，上年同期僅為7.46億元人民幣。

另有數據顯示，2023年一季度，澤布替尼的全球銷售額為14.47億元人民幣（2.114億美元），保持118%的高速增長。

相比之下，伊布替尼同期的全球銷售額為8.78億美元，同比下滑25.2%。

此外，新一代BTK抑制劑獲得了市場共識，也讓艾伯維倍感壓力。

美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）在更新后的2023年版慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）指南中，將澤布替尼列為“Ⅰ類優(yōu)先推薦”，即最高級別推薦，而伊布替尼由于考慮到毒副反應及用藥前必要的心臟基線評估，則被轉移至“其他推薦”。

可能的走向

對于這起專利訴訟進展，21世紀經濟報道記者近日聯(lián)系百濟神州方面，但其未在公告之外給出進一步信息。

百濟神州在回應中強調，“公司針對百悅澤已經建立了具有原創(chuàng)性和創(chuàng)新性的全球知識產權體系，以彰顯百悅澤差異化的療效和安全性”。

盡管公司認為，“本次訴訟目前未對百悅澤在美國的研發(fā)和銷售產生不利影響，且預計不會對公司的生產經營產生重大不利影響”。

但這起訴訟可能的走向及潛在影響，一直是市場焦點。

對此，6月21日，江蘇陽光惠遠知識產權運營有限公司負責人張勇向21世紀經濟報道記者分析指出，“雖然艾伯維使用方法類專利發(fā)起訴訟，百濟神州也需要認真分析比對涉案專利的權利要求書，方法類專利的保護范圍可以延伸到對應的產品上”。

對于艾伯維的“專利狙擊”，張勇認為，百濟神州“可以積極組織相關證據，提出專利無效，迫使艾伯維縮小其專利范圍或者讓其喪失權利，這樣也就不存在專利侵權的問題”。

“百濟神州是否構成侵權還需由法院進一步審理確定”，上海段和段律師事務所虹橋分所主任郭國中也告訴21世紀經濟報道記者，“企業(yè)在面臨專利訴訟時，可以積極應對甚至反擊。由知識產權律師和技術人員，重點對涉案專利與被訴產品進行詳細的侵權比對，制定相應的應訴方案。同時，還可以對于涉案專利的穩(wěn)定性提出挑戰(zhàn)，通過啟動專利無效宣告程序，將涉案專利予以無效，最終達到釜底抽薪的效果”。

分析雙方的訴訟走向，張勇進一步指出，“如果百濟神州的專利侵權成立，雙方大概率就會進入商業(yè)談判階段，艾伯維可能會要求百濟神州以專利許可的形式，按銷售額支付一定比例的專利使用費；當然，艾伯維也可能會因為市場競爭禁止百濟神州生產相關產品，百濟神州或將面臨丟失美國市場的境地”。

21世紀經濟報道記者梳理過往案例發(fā)現(xiàn)，默沙東的“K藥”（Keytruda）、百時美施貴寶的“O藥”（Opdivo）也開展過針對PD-1抑制劑的專利大戰(zhàn)。

2014年9月，百時美施貴寶一紙訴狀將默沙東告上法庭，稱默沙東的PD-1抑制劑“K藥”侵犯了“O藥”的專利。

最終，百時美施貴寶憑借專利勝訴獲得默沙東6.25億美元的首付款，以及K藥每年銷售額2.5%-6.5%比例的銷售分成。

目前，Pharmacyclics LLC公司未提出具體的訴請金額，也有藥企人士認為，在訴訟之外，“雙方仍有推拉的余地”。

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